我單位是一家藥品受托生產(chǎn)企業(yè)，專門從事制劑的代加工企業(yè)同，目前正在與一家MAH單位的開展委托生產(chǎn)的業(yè)務(wù)合作，合作品種是一個(gè)注射液品種，目前工藝驗(yàn)證批的所有考察結(jié)果均已完成，進(jìn)入到下一步的生產(chǎn)了。正式生產(chǎn)半年以后，迎接了MAH所在地省份的監(jiān)管部門對一次委托生產(chǎn)符合性檢查。
檢查組按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，結(jié)合產(chǎn)品特性并基于風(fēng)險(xiǎn)管理要求進(jìn)行了現(xiàn)場及文件的檢查。
檢查過程中，共發(fā)現(xiàn)4項(xiàng)缺陷，其中主要缺陷1項(xiàng)，一般缺陷3項(xiàng)，我受托生產(chǎn)企業(yè)對于GMP符合性檢查中所發(fā)現(xiàn)的問題高度重視，公司質(zhì)量管理部門組織對問題進(jìn)行了分析和討論，針對每一項(xiàng)缺陷進(jìn)行深度剖析，從各層面查找問題產(chǎn)生的根源，對問題進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估、制定相應(yīng)的整改措施計(jì)劃，并進(jìn)行舉一反三，徹底整改，借此次檢查之機(jī)提高公司整體的質(zhì)量管理水平。以下是詳細(xì)的缺陷描述及整改回復(fù)：
主要缺陷：
受托方質(zhì)量體系文件存在不足，受托生產(chǎn)方質(zhì)量管理體系文件中對于變更、OOS處理流程存在不足，主要體現(xiàn)在當(dāng)持有人發(fā)起的變更時(shí)，你生產(chǎn)方未對藥品的質(zhì)量影響進(jìn)行相應(yīng)評估，實(shí)際生產(chǎn)過程中，中間產(chǎn)品檢驗(yàn)發(fā)生OOT后，處理措施不到位，且沒有書面形式通知持有人。也就是說事關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的事項(xiàng)需要進(jìn)行雙方評估，并簽署意見。
整改措施：
第一、修訂質(zhì)量文件 《MAH委托生產(chǎn)、受托生產(chǎn)管理規(guī)程》，我受托方在接收到持有人提供的溝通函、技術(shù)資料、變更及風(fēng)險(xiǎn)評估后，在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估后，有不同意見時(shí)及時(shí)反饋持有人進(jìn)行溝通。同意持有人意見時(shí)，進(jìn)行相應(yīng)的變更程序。針對持有人對于技術(shù)溝通的文件進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評估進(jìn)行確認(rèn)，并啟動(dòng)相應(yīng)的變更程序。
第二、修訂質(zhì)量文件《MAH委托生產(chǎn)、受托生產(chǎn)異常情況處理的管理規(guī)程》，增加內(nèi)容“對于可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，質(zhì)量管理部在收到偏差和OOS后，應(yīng)當(dāng)在3個(gè)日內(nèi)以《偏差/OOS通知單》形式通知MAH。并將偏差或OOS報(bào)告及其相應(yīng)的附件，一并發(fā)送MAH。MAH可在原件或電子掃描版記錄上簽署意見回傳給我方。
一般缺陷1：
第二生產(chǎn)線某某糖注射液（5ml，批號(hào)：HQ2233001）生產(chǎn)灌裝過程中出現(xiàn)停機(jī)現(xiàn)象，企業(yè)未啟動(dòng)偏差管理程序并記錄。（中國GMP正文第10條）
當(dāng)時(shí)生產(chǎn)人員解釋為因在生產(chǎn)過程中短時(shí)間調(diào)試設(shè)備屬于正常操作，生產(chǎn)工藝文件未明確規(guī)定停機(jī)多久后需上報(bào)偏差，實(shí)際停機(jī)時(shí)間較短，且灌裝停機(jī)操作在培養(yǎng)基模擬灌裝中進(jìn)行了模擬。模擬灌裝過程進(jìn)行空轉(zhuǎn)與實(shí)際灌裝輪換，即每模擬灌裝約1～1.2小時(shí)后，灌裝小瓶在A級下轉(zhuǎn)盤停留約1.5小時(shí)，模擬操作覆蓋了本次停機(jī)時(shí)長?，F(xiàn)場灌裝停機(jī)后未對A級環(huán)境下產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，且停機(jī)記錄于設(shè)備使用日志和批生產(chǎn)記錄“活動(dòng)記錄”中，現(xiàn)場管理?糾正與預(yù)防措施計(jì)劃
整改措施為修訂《某某糧注射液灌裝工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》，規(guī)定“進(jìn)行設(shè)備停機(jī)調(diào)試以后如果的超過30min停機(jī)時(shí)間、設(shè)備故障非生產(chǎn)人員（維修人員）進(jìn)入后、或有影響灌裝設(shè)備層流情況發(fā)生時(shí)，需要啟動(dòng)偏差程序”。經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評估后認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)較低，可不啟動(dòng)偏差程序，否則必須啟動(dòng)偏差調(diào)查并報(bào)告MAH。
一般缺陷2：企業(yè)倉儲(chǔ)管理存在不足，冷庫中存放的某某糖注射液（10ml），批號(hào)20190123已超過有效期（有效期至2022.01），且現(xiàn)場無不合格標(biāo)識(shí)。
整改措施/計(jì)劃：
在冷庫中單獨(dú)設(shè)置不合格品區(qū)域，將過期產(chǎn)品放置不合格標(biāo)識(shí)牌，移入不合格品區(qū)域管理，定期核對庫存產(chǎn)品有效期臺(tái)帳，對倉庫管理員進(jìn)行不合格品管理規(guī)定、標(biāo)識(shí)管理規(guī)定、倉庫退貨區(qū)、不合格品庫管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、物料管理規(guī)定、相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，強(qiáng)調(diào)不合格品狀態(tài)標(biāo)識(shí)和儲(chǔ)存要求。
一般缺陷3：注射液車間VHP傳遞倉性能確認(rèn)方案中未將VHP傳遞室滅菌及清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程控制參數(shù)作為驗(yàn)證和確認(rèn)內(nèi)容，而是將設(shè)備確認(rèn)的先決條件（如高效過濾器泄漏率、潔凈度、系統(tǒng)泄漏測試）作為確認(rèn)的主要內(nèi)容。（正文第140條）
整改措施：補(bǔ)充本年度注射液車間VHP傳遞室性能再確認(rèn)方案，根據(jù)正常使的設(shè)備參數(shù)進(jìn)行滅菌效果確認(rèn)，性能確認(rèn)的關(guān)鍵內(nèi)容應(yīng)包括噴氣階段蠕動(dòng)泵滴速、噴氣時(shí)間、維持階段滴速、維持階段時(shí)間及裝載方式等測試數(shù)據(jù)及確認(rèn)結(jié)果。并在以后的再確認(rèn)時(shí)，當(dāng)有不同的裝載方式時(shí)，驗(yàn)證不同裝載模式下的滅菌效果。其它生產(chǎn)線VHP傳遞倉性能再確認(rèn)方案一并整改。
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