近日，先聲藥業(yè)發(fā)布公告宣布其注射用蘇維西塔單抗的上市申請(qǐng)獲NMPA受理，適應(yīng)癥為：聯(lián)合化療用于治療含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。

       蘇維西塔單抗由先聲藥業(yè)與Apexigen公司合作開發(fā)，是一款新一代重組人源化抗VEGF兔源單克隆抗體。臨床前研究顯示：同劑量下蘇維西塔單抗在多個(gè)腫瘤模型中表現(xiàn)出比貝伐珠單抗更優(yōu)抑瘤效果和相似毒性。

       2024年1月，先聲藥業(yè)宣布蘇維西塔單抗聯(lián)合化療用于含鉑化療方案治療失敗的復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者的3期臨床試驗(yàn)SCORES達(dá)到主要研究終點(diǎn)--對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療組，蘇維西塔單抗組PFS顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，且在所有亞組均顯示出PFS臨床獲益的一致性。此外，關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS的數(shù)據(jù)尚未成熟，但蘇維西塔單抗組顯示出獲益的趨勢。安全性方面，蘇維西塔單抗安全性可控，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

       卵巢癌是婦科腫瘤中病死率最高的惡性腫瘤，據(jù)悉2020年中國卵巢癌新發(fā)病例高達(dá)5.53萬例，死亡病例達(dá)3.75萬例。因起病隱匿，以及缺乏早期篩查手段，約70%的卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期。手術(shù)聯(lián)合含鉑化療加減靶向維持治療（如PARPi±貝伐珠單抗）是目前卵巢癌的主要治療方式，但大多數(shù)患者會(huì)復(fù)發(fā)并最終進(jìn)展為鉑類耐藥。鉑耐藥復(fù)發(fā)的卵巢癌患者預(yù)后差，且治療選擇有限。

       貝伐珠單抗也是一款抗VEGF單抗，但AURELIA研究結(jié)果顯示：貝伐珠單抗聯(lián)合化療可延長鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者的無進(jìn)展生存（PFS）（化療+貝伐珠單抗組6.7個(gè)月vs.化療組3.4個(gè)月），但不能延長總生存期（OS）。而且，安全性分析發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗可導(dǎo)致高血壓、蛋白尿及消化道穿孔的發(fā)生率增加。

       與貝伐珠單抗相比，蘇維西塔單抗聯(lián)合化療不僅可以延長鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的PFS，還可以延長OS。蘇維西塔單抗有望成為我國第一個(gè)適用于鉑耐藥卵巢癌患者的抗VEGF單抗。證券公司預(yù)測，若順利獲批，蘇維西塔單抗2030年有望實(shí)現(xiàn)14.2億銷售額。

       先聲藥業(yè)腫瘤研發(fā)管線分析

       先聲藥業(yè)作為傳統(tǒng)綜合性制藥龍頭企業(yè)，現(xiàn)專注于向創(chuàng)新研發(fā)轉(zhuǎn)型，研發(fā)管線主要涉及腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自身免疫三大領(lǐng)域。在腫瘤領(lǐng)域，先聲藥業(yè)已有三款產(chǎn)品獲批上市，如曲拉西利、恩沃利單抗和恩度^®?（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液）。

       曲拉西利是先聲藥業(yè)從G1 Therapeutics公司引進(jìn)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)抑制劑，2022年7月在國內(nèi)被NMPA批準(zhǔn)用于既往未接受過系統(tǒng)性化療的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者，在接受含鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷方案治療前給藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率。而且，曲拉西利還于2023年9月在國內(nèi)申報(bào)新適應(yīng)癥，用于ES-SCLC患者在接受含拓?fù)涮婵捣桨钢委熐敖o藥，以降低化療引起的骨髓抑制的發(fā)生率。

       恩沃利單抗是先聲藥業(yè)于2020年引進(jìn)的一款皮下注射用PD-L1 抗體，先聲藥業(yè)擁有其在中國大陸的獨(dú)家商業(yè)推廣權(quán)。目前，該藥已于2021年11月被NMPA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷型(dMMR)的成人晚期實(shí)體瘤。

       恩度是國內(nèi)第一個(gè)獲批的抗血管生成靶向藥，也是國內(nèi)外唯一獲準(zhǔn)銷售的內(nèi)皮抑制素，2005年9月被批準(zhǔn)聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。

       此外，先聲藥業(yè)腫瘤研發(fā)管線還有多款新藥，詳見下表。整體來看，先聲藥業(yè)在研腫瘤藥物大多處于臨床前和1期臨床。而且，這些藥物除了從外部企業(yè)引進(jìn)，還有多款是先聲藥業(yè)自主研發(fā)。

       其中多西他賽聚合物膠束是先聲藥業(yè)于2020年9月從蘇州海特比奧生物技術(shù)有限公司引進(jìn)。該藥以兩親性生物相容性可降解材料聚乙二醇單甲醚聚乳酸嵌段聚合物（mPEG-PDLLA）作為增溶載體，大大提高了穩(wěn)定性，并降低了配制要求，更方便臨床使用。已完成的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：多西他賽膠束在25mg/m2~100mg/m2范圍內(nèi)，患者均可耐受， 75mg/m2劑量組7例療效可評(píng)估，其中2例部分緩解，2例疾病穩(wěn)定，100mg/m2劑量組5例療效可評(píng)估，均為疾病穩(wěn)定。

       SIM0395（paxalisib）是先聲藥業(yè)從Kazia Therapeutics Limited引進(jìn)的一款可透過血腦屏障的PI3K/mTOR通路抑制劑，擬用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）。已公布的2期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)顯示，paxalisib可延長MGMT非甲基化的新發(fā)GBM患者的PFS和OS。2021年12月，該藥在國內(nèi)獲批臨床。

       SIM0270是先聲藥業(yè)旗下子公司先聲再明原研的一款新型可透腦選擇性雌激素受體降解劑（SERD），在首次人體1期臨床中對(duì)經(jīng)多線治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者展現(xiàn)出良好的耐受性和抗腫瘤活性。在第46屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上公布的SIM0270單藥和/或與哌柏西利或依維莫司聯(lián)合治療HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的1a期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：在50名療效可評(píng)估患者中，在不同劑量上觀察到4例確認(rèn)的PR，其中3例伴有ESR1突變，客觀緩解率（ORR）為8%。在40例臨床獲益率（CBR）療效可評(píng)估人群中，CBR率為25%。而且，SIM0270安全性良好，大多數(shù)治療期不良事件（TEAEs）為1-2級(jí)。

       SIM0235是一種針對(duì)TNFR2的人源化IgG1單克隆抗體，可阻斷內(nèi)源性腫瘤壞死因子 (TNF) 對(duì) TNFR2 的活化，從而降低TNFR2引發(fā)的免疫抑制和腫瘤增生，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外，該藥還能通過抗體依賴性細(xì)胞毒性 (ADCC) 和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用 (ADCP)，殺傷表達(dá)TNFR2的免疫抑制細(xì)胞，包括調(diào)節(jié)型T細(xì)胞和髓系來源的免疫抑制細(xì)胞。2023年3月，先聲藥業(yè)與默沙東達(dá)成臨床開發(fā)合作，探索SIM0235聯(lián)合PD-1抗體KEYTRUDA^®?治療晚期實(shí)體瘤及皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）的潛力。在臨床前研究中，已觀察到SIM0235與KEYTRUDA聯(lián)用具有良好的作用，有望為腫瘤患者帶來臨床獲益。

       SIM0272是一款合成致死藥物，作用于蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，SIM0272傾向于分布在腫瘤內(nèi)，腫瘤內(nèi)藥物濃度與血漿藥物濃度比值是其他在研PRMT5抑制劑的10倍左右。而且，SIM0272在體外展現(xiàn)出對(duì)多種血液瘤和實(shí)體瘤細(xì)胞的增殖抑制活性，且單藥能顯著抑制多個(gè)小鼠CDX模型中的腫瘤生長。2022年3月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，擬用于治療晚期惡性腫瘤。

       SIM0237是先聲再明蛋白質(zhì)工程技術(shù)平臺(tái)自主開發(fā)的一種抗PD-L1單抗與減活I(lǐng)L-15/IL-15Rα sushi融合蛋白，可通過結(jié)合PD-L1，阻斷PD-1/PD-L1免疫抑制通路，同時(shí)通過IL-15激活免疫系統(tǒng)，從而實(shí)現(xiàn)解除免疫抑制和激活免疫系統(tǒng)的雙重協(xié)同效應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床前研究顯示，SIM0237在小鼠腫瘤模型中藥效優(yōu)于PD-L1單藥和IL-15單藥，有較高的臨床開發(fā)潛力。

       SIM0348是一種基于IgG1的人源化TIGIT/PVRIG雙特異性抗體。臨床前數(shù)據(jù)顯示，SIM0348能有效促進(jìn)NK細(xì)胞對(duì)人結(jié)直腸癌細(xì)胞和人血液白血病細(xì)胞的殺傷，同時(shí)還能顯著增強(qiáng)抗原特異性CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ因子，效果優(yōu)于PVRIG單抗和TIGIT單抗聯(lián)用，且與抗PD-L1抗體聯(lián)合顯示出了顯著的聯(lián)用效果，優(yōu)于任一單藥藥效且優(yōu)于三藥聯(lián)用。2023年3月，該藥治療晚期實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)完成首例患者給藥。

       總結(jié)

       腫瘤是全球最大藥物市場，每個(gè)藥企都期望從中分一杯羹，先聲藥業(yè)也不例外，在腫瘤領(lǐng)域布局廣泛。目前，先聲藥業(yè)已有三款腫瘤藥物獲批上市，第四款腫瘤藥物已申請(qǐng)上市，多款新靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床。期待先聲藥業(yè)腫瘤管線早日開花結(jié)果。