20世紀(jì)90年代，研究人員在線蟲轉(zhuǎn)錄過程中確定了雙鏈RNA（dsRNA）是線蟲中轉(zhuǎn)錄后基因沉默（PTGS）的誘因，他們將這種現(xiàn)象稱為RNA干擾（RNAi）。
2002年，RNAi被《科學(xué)》雜志評為十大科學(xué)成就之首。2006年10月，Andrew Z. Fire和Craig C. Mello兩位科學(xué)家因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)RNAi現(xiàn)象，獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
由于RNAi在沉默致病基因方面表現(xiàn)出極大的潛力，該技術(shù)已成為藥企爭相布局的方向。經(jīng)過多年發(fā)展，業(yè)界涌現(xiàn)了一些RNAi領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，如Alnylam，公司已有5款RNAi療法獲FDA批準(zhǔn)上市。
除了耳熟能詳?shù)腁lnylam，在RNAi領(lǐng)域還有一家低調(diào)又不容忽視的布局者：Arrowhead Pharmaceuticals。
特有技術(shù)平臺，突破遞送難題
RNAi由雙鏈RNA（dsRNA）分子誘發(fā)。起初dsRNA被引入細(xì)胞，核酸內(nèi)切酶將dsRNA切割為長約21-23bp的RNA片段（siRNA，小干擾RNA），隨后siRNA與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RISC）相結(jié)合，并解旋成單鏈，其中正義鏈被降解，反義鏈則誘導(dǎo)RISC與互補(bǔ)的mRNA相結(jié)合，并將其降解，從而導(dǎo)致基因沉默，靶蛋白無法合成。由于單個(gè)RNAi可以多次介導(dǎo)mRNA的沉默作用，因此其在正確的觸發(fā)條件下，能夠?qū)崿F(xiàn)較高的治療效率。
在RNAi領(lǐng)域，遞送問題是決勝關(guān)鍵。目前在RNAi領(lǐng)域常用的遞送技術(shù)是RNAi領(lǐng)頭羊Alnylam公司開發(fā)的GalNAc。該技術(shù)能將N-乙酰半乳糖胺與siRNA連接，肝細(xì)胞表面的受體可識別N-乙酰半乳糖胺，從而高度特異性地進(jìn)入肝細(xì)胞，同時(shí)限制脫靶效應(yīng)。但GalNAc無法靶向肝臟以外的組織，這限制了RNAi療法的應(yīng)用，使其只能局限于罕見病與肝臟疾病的治療。
RNAi療法要想在腫瘤、常見病領(lǐng)域獲得更大的發(fā)展空間，就必須在遞送系統(tǒng)有所突破。Arrowhead的TRiM平臺（Targeted RNAi Molecule）采用配體介導(dǎo)遞送，形成結(jié)構(gòu)簡單的組織特異性靶向系統(tǒng)。TRiM平臺根據(jù)需要為每個(gè)候選藥物優(yōu)化4個(gè)組件：具有序列特異性穩(wěn)定化學(xué)性質(zhì)的高效RNAi觸發(fā)器；高親和力靶向配體；各種連接子和化學(xué)物質(zhì)；增強(qiáng)藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)構(gòu)。
TRiM平臺突破了Alnylam公司的專利限制，基于該平臺，Arrowhead打造了肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)的研發(fā)產(chǎn)品。
Arrowhead重要研發(fā)產(chǎn)品
目前Arrowhead擁有16款在研產(chǎn)品，其中3款已進(jìn)入臨床III期：ARO-APOC3、ARO-ANG3、Fazirsiran。
ARO-APOC3
ARO-APOC3（Plozasiran）是一款針對APOC3基因的RNAi藥物，用于治療高甘油三酯血癥（HTG）。ARO-APOC3旨在減少載脂蛋白C-III（apoC III）的產(chǎn)生，載脂蛋白是甘油三酯代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過RNAi抑制肝臟產(chǎn)生apoC III可導(dǎo)致低密度脂蛋白的合成和組裝減少。
在兩項(xiàng)II期臨床研究（SHASTA-2和MUIR）中，ARO-APOC3在降低高甘油三酯血癥患者的甘油三酯水平、APOC3水平、及非高密度脂蛋白膽固醇方面的療效顯著，而且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在另一項(xiàng)II期研究ARCHE-2中，ARO-APOC3在降低患者甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等相關(guān)指標(biāo)方面表現(xiàn)出強(qiáng)大效果，而且有助于減少患者的肝脂肪分?jǐn)?shù)。
ARO-ANG3
ARO-ANG3是一款靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的RNAi療法，被開發(fā)用于治療血脂異常、家族性高膽固醇血癥（FH）、HTG。ANGPTL3是一種由肝臟合成的脂蛋白酯酶和內(nèi)皮酯酶抑制劑，抑制ANGPTL3被證實(shí)可降低血清低密度脂蛋白（LDL）、血清和肝臟甘油三酯水平，是心血管疾病的一個(gè)新治療靶點(diǎn)。
在IIb期ARCHES-2研究中，中期結(jié)果顯示，ARO-ANG3能夠大幅降低混合性血脂異?；颊叩母视腿ニ?，同時(shí)有效降低包括LDL-C在內(nèi)的致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白水平。由于ARO-ANG3具有治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的潛在價(jià)值，因此具有極大的市場空間。根據(jù)投資機(jī)構(gòu)Zacks Investment Research預(yù)測，ARO-ANG3未來的銷售峰值有望達(dá)到45億美元。
Fazirsiran（ARO-AAT）
Fazirsiran是Arrowhead研發(fā)的一款用于治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)相關(guān)肝病的RNAi療法。2020年，Arrowhead 和武田達(dá)成開發(fā)fazirsiran的合作和許可協(xié)議。武田將獲得fazirsiran除美國外的獨(dú)家商業(yè)化許可，Arrowhead有資格獲得凈銷售額20-25%的分級特許權(quán)使用費(fèi)等。
Fazirsiran旨在沉默突變型α-1抗胰蛋白酶(Z-AAT)蛋白的肝臟生成，減少炎性Z-AAT蛋白的產(chǎn)生，阻止肝病的進(jìn)展并可能使其再生和修復(fù)。AATD是一種罕見遺傳病，可導(dǎo)致兒童和成人肝病以及成人肺病，主要表現(xiàn)為血清α1-抗胰蛋白酶(AAT)缺乏。
在治療AATD的II期 SEQUOIA研究中，結(jié)果顯示，fazirsiran對肝病關(guān)鍵標(biāo)志物具有良好的影響。在治療第48周時(shí)，接受25、100 或 200 mg fazirsiran 的患者的血清Z-AAT分別降低了74%、89%和94%，而接受安慰劑的患者則增加了9%。目前，Arrowhead和武田正在積極推進(jìn) fazirsiran的III期 REDWOOD研究。
Arrowhead成立于1989年，2004年在納斯達(dá)克上市。在數(shù)十年的發(fā)展過程中，Arrowhead經(jīng)歷了瀕臨退市、大規(guī)模裁員、剝離管線、重組等跌宕起伏的歷程。最終憑著對RNAi技術(shù)的執(zhí)著，Arrowhead屹立至今。而且從2019年開始，每年面臨著高昂的研發(fā)費(fèi)用，Arrowhead通過賣出藥品權(quán)益支付"管理+研發(fā)"費(fèi)用，再也沒有依靠股權(quán)融資。
在2023年財(cái)報(bào)中，Arrowhead提出了"20 in 25"發(fā)展戰(zhàn)略，即力爭在2025年擁有20種合作或獨(dú)資的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)或上市。Arrowhead的技術(shù)平臺和堅(jiān)持初心的氣魄，是提出這項(xiàng)戰(zhàn)略的硬氣與底氣。
主要參考資料：
1、 https://arrowheadpharma.com/.
2、https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-completes-enrollment-phase-3-palisade.
3、https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/results-phase-2-study-fazirsiran-patients-alpha-1-antitrypsin.
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