蘿卜硫素是一種異硫氰酸酯類化合物,又稱萊菔硫烷,由硫代葡萄糖苷在內(nèi)源芥子酶作用下水解產(chǎn)生,廣泛存在于十字花科蔬菜中。蘿卜硫素具有抗氧化、抑菌和抗炎癥等作用,也是目前蔬菜中發(fā)現(xiàn)的抗癌效果最強(qiáng)的成分之一。蘿卜硫素可以使癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡和細(xì)胞阻滯,誘導(dǎo)人體內(nèi)的Ⅱ相解毒酶,同時抑制Ⅰ型酶的產(chǎn)生,最終通過多種酶體系排出致癌物和自由基等有害成分。
1、蘿卜硫素的抗氧化活性及對氧化應(yīng)激細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制
蘿卜硫素的抗氧化性歸因于它的側(cè)鏈上的基團(tuán)與氧化劑之間的相互作用,而不是它本身直接參與到體內(nèi)的氧化還原反應(yīng)中。研究顯示,蘿卜硫素可以顯著提高Ⅱ型抗氧化酶的數(shù)量及其活性,如醌還原酶、GST、血紅素加氧酶等,提高細(xì)胞的氧化應(yīng)激能力,從而有效地抵抗自由基的侵害。
研究證實,蘿卜硫素可以在動物多個器官和組織部位產(chǎn)生抗氧化效果。蘿卜硫素具有較高的抗氧化活性和超氧陰離子自由基清除能力,其通過激活核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件(Nrf2/ARE)信號通路,提高Nrf2與DNA 的結(jié)合并增加啟動子活性,恢復(fù)過氧化還原酶6重組蛋白(Peroxiredoxin,Prdx6)的表達(dá)水平,刺激機(jī)體提高谷胱甘肽的生成,間接起到抗氧化作用。蘿卜硫素對氧化應(yīng)激可以通過降低Nrf2啟動子初始15個CpGs 的甲基化增強(qiáng) Nrf2 的轉(zhuǎn)錄,還可以通過化學(xué)修飾 Keap1 的半胱氨酸殘基(主要是 Cys151)阻止Keap1和Nrf2的結(jié)合,進(jìn)而阻斷Nrf2的泛素化和降解,使Nrf2 的積累和依賴Nrf2 調(diào)控的下游基因轉(zhuǎn)錄的增強(qiáng)。
此外,蘿卜硫素能增加血紅素加氧酶-1(HO-1)的 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá),從而降低線粒體中活性氧(ROS)的水平。在腎臟損傷模型中,蘿卜硫素可以減輕順鉑(又名順式-二氯二氨合鉑)誘導(dǎo)的腎功能障礙、結(jié)構(gòu)損傷、氧化/亞硝化應(yīng)激等作用。研究發(fā)現(xiàn)蘿卜硫素能減少順鉑誘導(dǎo)的線粒體突變,減輕細(xì)胞保護(hù)酶-醌氧化還原酶1和γ谷氨酰半胱氨酸連接酶活性損傷,有效地阻止順鉑誘導(dǎo)的活性氧增加,減輕腎毒性作用。
2、蘿卜硫素的抑菌作用機(jī)制
蘿卜硫素對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、幽門螺桿菌等具有重要抑制作用。研究發(fā)現(xiàn),蘿卜硫素通過影響細(xì)胞膜通透性、細(xì)胞物質(zhì)和能量代謝以及抑制核酸和蛋白合成速率等方面抑制大腸桿菌,其中影響菌體核酸和蛋白合成是其主要抑菌機(jī)制。蛋白質(zhì)印跡分析表明,金黃色葡萄球菌激活了p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和c-JunN-末端激酶(JNK)信號通路,IL?1β、IL?6和TNF?α基因的轉(zhuǎn)錄水平依賴于p38和JNK,而蘿卜硫素預(yù)處理能阻止p38和JNK磷酸化,從而有效抑制因金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的食物中毒。
研究發(fā)現(xiàn),將純化的幽門螺桿菌脲酶經(jīng)過蘿卜硫素處理后,其在280~340nm處的紫外吸收會發(fā)生變化,且隨處理時間的延長,蘿卜硫素的ITC基團(tuán)和脲酶的半胱氨酸硫醇之間可形成二硫代氨基甲酸酯,使脲酶活性喪失,進(jìn)而減輕胃幽門螺桿菌感染的程度。此外,蘿卜硫素還對綠膿桿菌,空腸彎曲桿菌等細(xì)菌也有明顯的抑制作用。
3、蘿卜硫素的抗炎癥作用機(jī)制
越來越多的研究證明,蘿卜硫素有很好的抗炎癥特性。NF-κB 編碼負(fù)責(zé)許多促炎細(xì)胞因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄是蘿卜硫素調(diào)控炎癥反應(yīng)的重要途徑。哺乳動物的 NF-κB 家族蛋白通常以同源或異源二聚體的形式存在,其中以 p50/p65 異源二聚體最為常見。當(dāng)信號通路被激活時,在 IκB 激酶(IKK)蛋白復(fù)合物的作用下,IκB 磷酸化并通過蛋白酶體降解,NF-κB 進(jìn)入細(xì)胞核與核內(nèi) DNA 的特異序列并轉(zhuǎn)錄多種炎癥介質(zhì),如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)等。研究表明蘿卜硫素能夠通過對 NF-κB 亞基或相關(guān)輔因子進(jìn)行直接、可逆和巰基依賴的修飾來抑制NF-κB 與核內(nèi) DNA的結(jié)合及其下游基因的表達(dá),而不影響 IκB 的降解和和 NF-κB 核易位。
在暴露于體外循環(huán)心臟手術(shù)(CPB)中,蘿卜硫素預(yù)處理能降低循環(huán)單核細(xì)胞中p38和NF-κB 的活化,并抑制循環(huán)白細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。表明蘿卜硫素可通過使白細(xì)胞中的炎癥信號通路失活來保護(hù)腎臟免受 CPB 損傷。蘿卜硫素也可以通過控制免疫細(xì)胞的表型,減少促炎功能(M1)表型細(xì)胞,增加抗炎功能(M2)表型細(xì)胞,從而減輕神經(jīng)炎癥。蘿卜硫素能有效地減輕由葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的腸道炎癥,其具體表現(xiàn)為減輕糞便形成和糞便出血的結(jié)腸癥狀。在腸道炎癥期間,通過病原體相關(guān)分子模式激活,單核細(xì)胞分化成特異性未成熟巨噬細(xì)胞,然后巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子,加重炎癥反應(yīng)和屏障損傷。蘿卜硫素可通過 IL-10/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3(STAT3)信號介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞表型從 M1 轉(zhuǎn)變?yōu)?M2,有助于炎癥狀態(tài)的緩解。
4、蘿卜硫素的抗癌作用機(jī)制
眾多研究表明,蘿卜硫素能夠顯著降低多種癌癥的發(fā)病率,包括肺癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌和結(jié)腸癌,從而改善人類的健康狀況。蘿卜硫素可以通過對細(xì)胞內(nèi)致癌前期過程的控制,引起癌細(xì)胞凋亡、靜胞效應(yīng)、控制癌細(xì)胞血管生成,有效防止和治愈腫瘤。在腫瘤發(fā)展階段,蘿卜硫素能夠阻斷腫瘤細(xì)胞周期,對腫瘤細(xì)胞的G1、S 期或 G2/M 期具有阻滯作用,且能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,啟動腫瘤細(xì)胞的自發(fā)程序性死亡,誘導(dǎo)自噬來抑制腫瘤的發(fā)展。在腫瘤惡化階段,蘿卜硫素能夠抑制血管生成,抑制惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移,因此對防止癌細(xì)胞擴(kuò)散具有積極影響。
此外,蘿卜硫素可以在癌癥發(fā)生的早期,通過抑制體內(nèi)第一階段酶的活性和誘導(dǎo)第二階段酶的產(chǎn)生,來阻止癌癥的發(fā)展。第一階段,蘿卜硫素可以抑制前致癌物的活化,而第二階段蘿卜硫素可以激活谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase,GST)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronosyl transferase,UGT)、苯醌氧化還原酶(H:quinone oxidoreductase, hNQO1)等,從而抑制致癌基因 CYP2E1的表達(dá),使致癌物失活,從而有效地預(yù)防癌癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn),通過向雌鼠體內(nèi)注射蘿卜硫素,可以顯著降低其體內(nèi)強(qiáng)致癌物苯并芘的活性,同時也可以顯著降低Ⅰ相酶的活力和增強(qiáng)Ⅱ相酶的活力,從而有效地阻止肺癌發(fā)生。
另有研究表明,蘿卜硫素是一種天然的組蛋白去乙酰化酶抑制劑,它可通過下調(diào)上游轉(zhuǎn)錄因子1(Upstream Transcription Factor1,USF1)抑制組蛋白脫乙?;?5(Recombinant Histone Deacetylase 5,HDAC5)轉(zhuǎn)錄,從而使乳腺癌細(xì)胞中的去甲基化酶1(Lysine Specific Demethylase 1,LSD1)蛋白失穩(wěn)。
在肝癌細(xì)胞的相關(guān)探究中發(fā)現(xiàn),蘿卜硫素可通過下調(diào)癌基因CCND1、CCNB1、CDK1、CDK2 和 CCNB1 的表達(dá),顯著抑制肝癌細(xì)胞增殖。此外,蘿卜硫素能抑制人肝癌細(xì)胞系的增殖和血管生成,通過刺激肝癌細(xì)胞系中的Nrf2信號級聯(lián),從而刺激肝癌細(xì)胞以阻止其增殖。
研究發(fā)現(xiàn),蘿卜硫素能夠顯著抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株 H1299、95C和95D的細(xì)胞增殖。在低濃度(1~5 μmol/L)下,即可阻止相對高轉(zhuǎn)移潛能的95D和H1299細(xì)胞的遷移和侵襲,通過組蛋白修飾降低miR-616-5p水平,使 GSK3β/β 連環(huán)蛋白信號通路失活,從而抑制上皮質(zhì)間轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)和肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。
參考資料
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作者簡介:小泥沙,食品科技工作者,食品科學(xué)碩士,現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司,從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。
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