1月16日，強(qiáng)生遞交的埃萬妥單抗注射液、甲磺酸蘭澤替尼片的上市申請(qǐng)獲CDE受理。筆者推測(cè)此次申報(bào)的適應(yīng)癥為：埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼及化療治療奧希替尼耐藥后的NSCLC。
肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌，位居第二。NSCLC是最常見的肺癌類型，約占80%~85%。奧希替尼是全球第一款獲批的第三代EGFR-TKI，已成為目前國內(nèi)外權(quán)威指南推薦的EGFR突變晚期NSCLC一線治療的首選方案。FLAURA研究數(shù)據(jù)顯示：與一代TKIs（吉非替尼/厄洛替尼）相比，奧希替尼單藥一線治療的PFS具有明顯優(yōu)勢(shì)，達(dá)到18.9個(gè)月，OS同樣取得顯著獲益，長達(dá)38.6個(gè)月。然而，奧希替尼耐藥也不可避免，C797S、L792H、L718Q、G724S等是最常見的奧希替尼耐藥機(jī)制。目前，奧希替尼耐藥NSCLC缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方法。
埃萬妥單抗（amivantamab，rybrevant）是強(qiáng)生開發(fā)的一款EGFR、c-MET靶向雙抗，2021年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療鉑類化療期間或之后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入（ex20ins）突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。蘭澤替尼是韓國柳韓洋行（Yuhan）研發(fā)的第三代EGFR-TKI，強(qiáng)生擁有其韓國之外的權(quán)益，2021年1月被韓國食品藥品管理局（MFDS）批準(zhǔn)用于治療既往接受過EGFR-TKI治療的EGFR T790M突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。
強(qiáng)生非常看好埃萬妥單抗，預(yù)估其單藥及組合療法的目標(biāo)銷售峰值將超過50億美元，在肺癌一線治療中的市占率可達(dá)50%。強(qiáng)生之所以這么看好埃萬妥單抗，與埃萬妥單抗多項(xiàng)臨床試驗(yàn)取得不錯(cuò)進(jìn)展有很大關(guān)系。
2023年7月，強(qiáng)生宣布埃萬妥單抗聯(lián)合化療（卡鉑和培美曲塞）一線治療EGFR ex20ins NSCLC的3期研究PAPILLON 達(dá)到主要研究終點(diǎn)。ESMO 2023上公布該研究數(shù)據(jù)顯示：與化療相比，埃萬妥單抗聯(lián)合化療可顯著延長EGFR ex20ins突變NSCLC患者的PFS的ORR（PFS：11.4個(gè)月 vs. 6.7個(gè)月；ORR：73% vs. 47%），并使患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%以上。
安全性方面，埃萬妥單抗聯(lián)合化療最常見的治療期間出現(xiàn)的不良事件(AE)是中性粒細(xì)胞減少、甲溝炎、皮疹、貧血、輸液相關(guān)反應(yīng)和低白蛋白血癥，7%的患者因治療相關(guān)的AE停用埃萬妥單抗?；谠撗芯?，強(qiáng)生已向FDA遞交了埃萬妥單抗聯(lián)合化療一線治療EGFR ex20ins NSCLC的是BLA。
此外，埃萬妥單抗在肺癌領(lǐng)域還有多項(xiàng)臨床研究取得不錯(cuò)進(jìn)展。其中最新公布的評(píng)估埃萬妥單抗+蘭澤替尼Vs奧希替尼或蘭澤替尼單藥一線治療EGFR陽性晚期NSCLC的3期研究MARIPOSA的結(jié)果顯示：與奧希替尼相比，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼可顯著延長患者的PFS，并降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%（23.7個(gè)月 vs. 16.6個(gè)月），且無論是否伴腦轉(zhuǎn)移，患者的PFS獲益一致。而且，埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼可顯著延長患者的中位DoR（25.8個(gè)月 vs. 16.8個(gè)月）。安全性方面，埃萬妥單抗和蘭澤替尼治療組的大多數(shù)相關(guān)不良事件(AE)發(fā)生率高于奧希替尼組。
值得一提的是，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲年會(huì)（ESMO ASIA 2023）上公布的MARIPOSA研究亞洲亞組分析結(jié)果顯示：中位隨訪22.5個(gè)月時(shí)，埃萬妥單抗+蘭澤替尼組亞洲患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了35%。而且，與奧希替尼組相比，埃萬妥單抗+蘭澤替尼組亞洲患者的PFS、ORR和DoR顯著延長（mPFS :27.5個(gè)月 vs. 18.3個(gè)月;mOS 88% vs. 85%；mDoR 26.1個(gè)月vs. 17.5個(gè)月）。安全性方面，亞洲患者的不良事件（AEs）發(fā)生率與MARIPOSA總體人群相似。
而且，評(píng)估埃萬妥單抗（伴和不伴蘭澤替尼）和化療（卡鉑和培美曲塞）兩種方案對(duì)奧希替尼治療期間或者治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展并帶有EGFR ex19del或L858R突變NSCLC療效和安全性的3期研究MARIPOSA-2也取得積極結(jié)果：與單獨(dú)化療組相比，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組PFS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著改善。安全性方面，研究中沒有觀察到新的安全信號(hào)?；谠撗芯拷Y(jié)果，強(qiáng)生已于2023年11月向FDA遞交了埃萬妥單抗聯(lián)合化療治療接受奧希替尼治療期間或之后疾病進(jìn)展的EGFR突變NSCLC的sBLA。
筆者推測(cè)此次強(qiáng)生正是基于上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交埃萬妥單抗注射液和甲磺酸蘭澤替尼片在國內(nèi)的上市申請(qǐng)。值得一提的是，此次是埃萬妥單抗在國內(nèi)遞交的第三項(xiàng)上市申請(qǐng)。2023年10月，埃萬妥單抗在國內(nèi)首次申報(bào)上市，申報(bào)的適應(yīng)癥是：鉑類化療治療中或之后疾病進(jìn)展的攜帶EGFR ex20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。2023年12月，埃萬妥單抗在國內(nèi)申報(bào)第二個(gè)適應(yīng)癥，適應(yīng)癥可能為：聯(lián)合化療治療接受奧希替尼治療期間或之后疾病進(jìn)展的EGFR突變NSCLC。
此外，埃萬妥單抗還被開發(fā)用于治療METex14晚期NSCLC。2023年IASLC世界肺癌大會(huì)上公布的埃萬妥單抗在METex14晚期NSCLC中開展的1期研究CHRYSALIS數(shù)據(jù)顯示：截至2023年6月19日，97例患者入組METex14隊(duì)列，中位隨訪10.0個(gè)月，整體人群的ORR為33%（其中初治患者、未經(jīng)MET抑制劑治療的經(jīng)治患者和既往接受過MET抑制劑治療患者隊(duì)列的ORR分別為50%、46%和21%），中位DOR為11.2個(gè)月，總體人群的臨床獲益率（CBR）為70%（其中初治、未經(jīng)MET抑制劑治療和既往接受過MET抑制劑患者隊(duì)列的CBR分別為88%、64%和68%），埃萬妥單抗單藥治療的中位PFS和OS分別為5.4個(gè)月和15.8個(gè)月。
安全性方面，研究中最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TEAE）為皮疹、輸注相關(guān)反應(yīng)和甲溝炎。42%的患者發(fā)生了3級(jí)或更高級(jí)別的TEAE，其中20%的≥3級(jí)TEAE與治療相關(guān)。
肺癌市場(chǎng)規(guī)模巨大，據(jù)國際市場(chǎng)研究公司市場(chǎng)研究報(bào)告，2025年全球肺癌市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1000億美元。奧希替尼是肺癌領(lǐng)域的重磅藥物，已經(jīng)斬獲多項(xiàng)適應(yīng)癥，2023年全球銷售額高達(dá)54.44億美元。鑒于埃萬妥單抗在肺癌領(lǐng)域的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)取得利好進(jìn)展，期待其新適應(yīng)癥早日獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)，成為人類抗擊肺癌的利器。
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