1月20日，F(xiàn)UJI YAKUHIN（日本富士藥品株式會(huì)社）痛風(fēng)藥物「多替諾雷片」在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)獲CDE受理。多替諾雷是一種尿酸鹽重吸收抑制劑，通過(guò)選擇性抑制腎臟中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1），抑制尿酸重吸收并降低血液中的尿酸水平，2020年1月在日本被批準(zhǔn)用于治療高尿酸血癥引起的痛風(fēng)。

       痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙導(dǎo)致的一組異質(zhì)性疾病，表現(xiàn)為血尿酸水平升高，尿酸鈉晶體沉積于組織或器官并引起組織損傷，以高尿酸血癥和慢性炎癥為特征。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們生活方式的改變，高尿酸血癥已成為繼糖尿病、高血壓、高血脂癥后的"第四高"，痛風(fēng)已成為僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。據(jù)《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》及國(guó)家統(tǒng)計(jì)局第六次人口普查數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，患病人數(shù)約為1.77億，痛風(fēng)總體發(fā)病率為1.1%，患病人數(shù)約為1466萬(wàn)。

       降尿酸是痛風(fēng)治療的基礎(chǔ)，臨床上常用的降尿酸藥物主要分為三類：抑制尿酸合成藥物品如別嘌醇和非布司他；促尿酸排泄藥品如苯溴馬隆、雷西納德和丙磺舒；分解尿酸的藥品如普瑞凱希。然而，這些藥物長(zhǎng)期使用，可引起肝腎損傷、發(fā)熱、皮疹、骨髓抑制等副作用，且多數(shù)藥物存在療效不佳的問(wèn)題。

       痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規(guī)模龐大，據(jù)Frost&Sullivan測(cè)算和《2021中國(guó)高尿酸及痛風(fēng)趨勢(shì)白皮書(shū)》，2030年中國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)患病人數(shù)將達(dá)到2.4億人，對(duì)應(yīng)的痛風(fēng)藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)108億元。

       然而，自2013年6月非布司他獲NMPA批準(zhǔn)以來(lái)，我國(guó)痛風(fēng)市場(chǎng)已經(jīng)超10年沒(méi)有新藥獲批。近年來(lái)，痛風(fēng)市場(chǎng)愈發(fā)被藥企看重，多款在研藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，詳見(jiàn)下表。

       • AR882是由一品紅和ArthrosiTherapeutics合作開(kāi)發(fā)的一種高效選擇性新一代URAT1抑制劑，能夠與尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白長(zhǎng)效結(jié)合，延長(zhǎng)抑制作用的時(shí)間，藥效長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。已公布的AR882 Vs別嘌醇治療痛風(fēng)石的2期全球研究結(jié)果顯示：與別嘌醇相比，AR882治療痛風(fēng)患者（包括臨床可見(jiàn)和亞臨床的尿酸鹽晶體沉積患者）的療效更好，安全性更高，不僅能降低痛風(fēng)患者的血清尿酸（sUA），還能顯著減少痛風(fēng)石、減輕尿酸結(jié)晶負(fù)擔(dān)及降低痛風(fēng)急性發(fā)作率。2023年11月，AR882多項(xiàng)臨床成果亮相美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR) 2023年會(huì)，成為第一個(gè)赴會(huì)的中國(guó)創(chuàng)新藥。

       • SHR4640是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的新一代URAT1選擇性抑制劑，也是第一個(gè)進(jìn)入3期臨床的國(guó)產(chǎn)URAT1抑制劑。2期臨床結(jié)果顯示：與苯溴馬隆相比，高劑量組SHR4640降尿酸效果更顯著。

       • XNW3009是信諾維自主研發(fā)的一種新型小分子選擇性URAT1抑制劑，可顯著抑制人URAT1的活性，IC50低于同類URAT1抑制劑苯溴馬隆、雷西納德的40倍以上，具有極低劑量即可實(shí)現(xiàn)更好的降尿酸效果的潛在優(yōu)勢(shì)。值得一提的是，XNW3009具有獨(dú)特的藥化設(shè)計(jì)：該藥具有較好的肝細(xì)胞代謝穩(wěn)定性，沒(méi)有苯溴馬隆導(dǎo)致肝臟毒性的代謝產(chǎn)物生成，體外肝細(xì)胞毒性試驗(yàn)也顯示其肝細(xì)胞毒性顯著低于苯溴馬隆；相較同類上市藥物，XNW3009展現(xiàn)出更高的安全窗口，有效克服或極大程度降低已上市同靶點(diǎn)藥物存在的肝、腎毒性風(fēng)險(xiǎn)；該藥具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，個(gè)體變異小、無(wú)食物影響、無(wú)CYP酶誘導(dǎo)作用，臨床推薦劑量血藥濃度遠(yuǎn)低于CYP酶/轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制濃度。

       已公布的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：與苯溴馬隆相比，XNW3009展現(xiàn)出優(yōu)異的降尿酸療效，且安全耐受性良好，同時(shí)該藥在臨床藥理學(xué)方面也展現(xiàn)了良好的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)特征。

       • ABP-671是新 元素醫(yī)藥研發(fā)的一種新型URAT1小分子抑制劑。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：與現(xiàn)有痛風(fēng)藥物相比，ABP-671可以用更低的劑量給藥，同時(shí)將尿酸降低至更低的水平。2023年3月，新 元素醫(yī)藥宣布ABP-671在我國(guó)開(kāi)展的2a期臨床試驗(yàn)達(dá)到治療終點(diǎn)，1 mg組超86%痛風(fēng)或高尿酸血癥受試者的sUA水平達(dá)到主要治療終點(diǎn)（＜6 mg/dL或360 μmol/L)，其余劑量組受試者的血尿酸均100%達(dá)到＜6 mg/dL的主要治療終點(diǎn)。而且，6 mg和12 mg組中100%受試者達(dá)到sUA水平＜5 mg/dL（300 μmol/L)，且該兩組分別有57%和100%的受試者分別達(dá)到sUA水平＜4 mg/dL (240 μmol/L)。安全性方面，ABP-671在試驗(yàn)中沒(méi)有出現(xiàn)任何顯著安全性問(wèn)題，且耐受性良好。2023年10月，該藥全球關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)成功入組首例患者。

       • D-0120是益方生物自主研發(fā)的一款口服選擇性URAT1抑制劑，臨床數(shù)據(jù)顯示其具有良好的安全性和較強(qiáng)的降尿酸效果。已完成的2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：該藥4mg劑量下即可達(dá)到200mg雷西納德的降尿酸效果，且安全性和耐受性良好。而且，該藥具有優(yōu)良的降尿酸效果，每日給藥4mg患者的血尿酸達(dá)標(biāo)率達(dá)80%。

       • URC-102是由苯溴馬隆的結(jié)構(gòu)衍生而來(lái)的URAT-1抑制劑。與相同劑量的苯溴馬隆相比，URC-102的最大療效是苯溴馬隆的兩倍，并表現(xiàn)出更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和降尿酸效果。誘發(fā)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估顯示，URC-102誘發(fā)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)較低。2019年9月，先聲藥業(yè)從JW Pharmaceutical 獲得URC-102在中國(guó)（包括中國(guó)香港和中國(guó)澳門(mén)特別行政區(qū)）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。

       • THDBH130是一種特異性作用于尿酸排泄通路的高活性、高選擇性、高安全性URAT1抑制劑，在痛風(fēng)和高尿酸血癥臨床應(yīng)用上具有起效劑量低，副作用小等特點(diǎn)。1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：THDBH130具有良好的安全性和耐受性。近日，通化東寶宣布THDBH130治療高尿酸血癥伴或不伴痛風(fēng)患者的2a期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示：THDBH130可劑量依賴性地降低痛風(fēng)患者的血尿酸水平；患者的血尿酸6mg/dl達(dá)標(biāo)率與陽(yáng)性對(duì)照藥物苯溴馬隆相比療效相當(dāng)；藥物不良事件發(fā)生率與苯溴馬隆相似或更低。

       • THDBH151是一款雙靶點(diǎn)抑制劑，不僅能夠抑制黃嘌呤氧化酶（XO）從源頭上減少尿酸產(chǎn)生，還能夠抑制腎小管URAT1轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)尿酸重吸收，加快尿酸排出。而且，THDBH151還能夠通過(guò)平衡好XO/URAT1在降尿酸中的作用，在提高藥效的同時(shí)降低副作用。2022年12月，該藥在國(guó)內(nèi)獲批臨床。

       • HP501是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的高活性、高選擇性URAT1抑制劑，與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)用具有協(xié)同作用?，F(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)均顯示：HP501治療高尿酸血癥/痛風(fēng)方面具有良好的療效及安全性。

       • JS103是君實(shí)生物自主研發(fā)的聚乙二醇化尿酸酶衍生物，通過(guò)催化尿酸氧化成溶解度顯著高于尿酸的尿囊素，達(dá)到降低血尿酸的作用。2021年5月在國(guó)內(nèi)獲批臨床。

       • HZBio1通過(guò)創(chuàng)新PEG修飾技術(shù)，降低外源尿酸酶的免疫原性，改進(jìn)國(guó)內(nèi)外已上市尿酸酶產(chǎn)品的缺陷，提升了有效性安全性。在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中，HZBio1達(dá)到了出色的治療效果，能出色地降低血液中尿酸濃度并改善腎臟病變。

總結(jié)

       鑒于痛風(fēng)患者人數(shù)的攀升，現(xiàn)有痛風(fēng)治療藥物療效不佳或副作用明顯，以及我國(guó)超10年沒(méi)有痛風(fēng)新藥獲批，痛風(fēng)藥物市場(chǎng)被多家藥企看好。整體來(lái)看，痛風(fēng)市場(chǎng)還存在很大未滿足的市場(chǎng)需求，我國(guó)藥企無(wú)論是搞自主研發(fā)，還是從外部企業(yè)引進(jìn)，都在積極布局痛風(fēng)藥物市場(chǎng)。目前，國(guó)內(nèi)在研痛風(fēng)藥物大多是URAT1抑制劑，且已有幾款進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。期待我國(guó)痛風(fēng)市場(chǎng)早日迎來(lái)新藥物，給痛風(fēng)患者提供更好的選擇。