曾幾何時，身披全球仿制藥龍頭光環(huán)的Teva，是國內藥企競相追逐學習的對象，然而，隨著近些年全球仿制藥市場以及資本環(huán)境的不斷下行，Teva的境遇實在難言樂觀。

       眾所周知，在2016年Teva為了鞏固全球仿制藥霸主的地位，以405億美元的價格收購競爭艾爾建（Allergan）的仿制藥相關業(yè)務，這一舉措也讓其負債總額累積到了578億美元，在背負巨額債務的情況下，Teva也戴上了沉重的枷鎖，再加上全球仿制藥市場競爭加劇以及市場環(huán)境日漸惡化，直接導致以仿制藥業(yè)務為主的Teva營收也不斷下滑，從2017年的223.85億美元下滑到了2022年的149.25億美元。

       表1：2022年全球仿制藥企營收排名TOP10 （梳理自企業(yè)財報等公開資料）

       而Teva業(yè)績的下滑也一直持續(xù)至今，于是在今年年初，Teva任命了新的CEO--Richard Francis，并期盼在他的帶領之下，Teva能夠走出泥潭，恢復往日風采，Richard Francis提出了Pivot to Growth戰(zhàn)略，從加強創(chuàng)新藥管線、減少仿制藥產品管線，堅持高附加值以及復雜仿制藥、推動生物類似藥開發(fā)、精簡API業(yè)務等方面出發(fā)，在他的帶領下之下，Teva也加速了轉型之路，如今大半年時間已過，從最新披露的業(yè)績以及管線進展來看，Teva似乎已經迎來了一絲轉機。

       01 見證重磅炸 彈Austedo誕生

       近日，Teva也發(fā)布了本年度第三季度的財報數(shù)據(jù)，其第三季度全球營收達到了 39 億美元，同期增長了 7%。Teva也在第三季度的財報數(shù)中預計 2023 年全年的收入會在 151 億美元至 155 億美元之間，比之前的預計范圍增加了 1 億美元，若是按照此趨勢，本年度營收將比2022年增加2-6億美元，盡管同比增長并不顯著，但在一定程度上，Teva也算是止住了下降頹勢。

       而Teva目前業(yè)績的支柱以及增長點，主要由Austedo（Deutetrabenazine，氘代丁苯那嗪）以及 Ajovy（Fremanezumab）貢獻，對于一直以仿制藥業(yè)務為主的Teva來說，目前的業(yè)績增長點也已經在向創(chuàng)新藥轉移，在一定程度上也可以展示Teva轉型的初步成果。

       盡管Teva早些年的大舉并購被人詬病，但從現(xiàn)在的結果來看，對罕見病研究公司Auspex的收購反而成了最物超所值的并購行動之一，正因如此Teva獲得了Austedo這款目前成為其主要業(yè)務支柱的藥物，翻開當年的歷史背景，彼時的Teva正承受著多發(fā)性硬化癥藥物Copaxone（醋酸格拉替雷）面臨仿制藥的強力挑戰(zhàn)，以及一系列產品研發(fā)未能取得預期進展的內憂外患的局勢之下，所以Teva以每股42%的溢價直接完成對Auspex公司的收購。

       不過在當時分析看來，擬用于治療亨廷頓氏舞蹈癥（Huntington's disease）這一罕見病的Austedo很難在市場上掀起波浪，連Auspex也僅僅預測其銷售峰值為2-3億美元，更不會被視為擁有龐大產品體系的Teva未來的業(yè)績支柱產品。

       從結構上來看，Austedo（Deutetrabenazine）是丁苯那嗪（Tetrabenazine）兩個甲氧基（-OCH3）的上氫（H）原子被其同位素氘（D）取代的氘代物（-OCD3），2017 年 4 月，Austedo獲得 FDA批準治療亨廷頓氏舞蹈癥以及遲發(fā)性運動障礙，成為全球首 個獲批上市的氘代藥物。

       丁苯那嗪曾是亨廷頓氏舞蹈癥的標準治療藥物，但其半衰期短，每日需服藥 2-3 次，且隨著血藥濃度的下降患者會出現(xiàn)戒斷癥狀，副作用較大。而氘代修飾丁苯那嗪后，能夠顯著延長半衰期，降低副作用。Austedo上市后也迅速取代了丁苯那嗪的臨床地位，完成迅速放量，2021 年銷售額達到了 8.02億美元，2022年則達到了9.63億美元，今年第三季度銷售額為3.39億元，目前前三季度銷售額達到了8.17億美元，同比增長32%，加上第四季度，Austedo在今年銷售額也將會突破十億美元大關，正式進入重磅炸 彈藥物行列，Teva目前已經預測其2027年銷售額將達到25億美元，Austedo成為Teva近幾年內毋庸置疑的支柱產品。

       圖1 ：Austedo處方量（來自Teva官網）

       醋酸格拉替雷（Copaxone）仿制藥在近幾年正在不斷蠶食原研市場，Teva的業(yè)績也直接受到其影響，所以對于Austedo的布局，Teva則顯得更為全面和謹慎，盡管目前Austedo的關鍵專利到期日為2031年，但已經有Lupin以及Aurobindo 對其進行了專利挑戰(zhàn)并尋求仿制藥上市，對此Teva也進行了強力反擊并最終和同為仿制藥巨頭的上述兩家企業(yè)達成和解，Lupin以及Aurobindo在2033年之前不會在美國市場推出仿制藥，也讓Teva能夠在更多后續(xù)產品上市前能夠喘一口氣。

       此外Teva也加速了Austedo全球商業(yè)化布局，在美國市場持續(xù)放量的前提下，Teva也宣布加速其在歐洲的上市以及商業(yè)化計劃。與此同時，Austedo的緩釋片劑型（商品名：Austedo XR）也在今年2月正式獲得FDA批準，將起始劑量從每日兩次給藥優(yōu)化成了每日一次，降低了給藥頻率，在兩種給藥形式的產品組合上市后，將進一步守住Austedo在該適應癥市場的臨床地位。

       02 接連完成BD合作

       加強BD合作以及外部合作，是Richard Francis提出的Pivot to Growth戰(zhàn)略中的重要一環(huán)，而Teva也在他的帶領下之下，接連邁出了堅實腳步。

       10月4日，賽諾菲與Teva就后者在研的用于治療炎癥性腸病（IBD）的TL1A單抗TEV-574達成了共同開發(fā)的合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Teva將獲得4.6億歐元（約5億美元）預付款，以及最高達9.4億歐元（約10億美元）的里程碑付款。

       TL1A又稱TNFSF15，是腫瘤壞死因子家族的成員。它在不同的免疫細胞中均有表達，如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、T 細胞和非免疫細胞等，尤其在自身免疫性疾病中異常表達，包括類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和紅斑狼瘡，正因如此，TL1A也成為了目前自身免疫領域一顆冉冉升起的新星靶點。

       圖2：TL1A/DR3信號通路（來自參考資料6）

       TL1A通過結合其功能性受體--死亡受體3（DR3）來轉導下游信號參與免疫調節(jié)，TL1A/DR3信號系統(tǒng)已成為粘膜免疫的重要模塊，參與維持腸道穩(wěn)態(tài)。然而，TL1A/DR3信號系統(tǒng)的過表達會導致腸道粘膜炎癥產生，引起結腸纖維化和炎癥反應，而這兩種癥狀正是炎癥性腸病的并發(fā)癥之一。炎癥性腸病影響全球約600-800萬人，其中美國約200萬人，治療手段有限且仍有提升空間，現(xiàn)有療法僅有10-15%的患者病情緩解，嚴重情形下患者可能會被切除結腸，TL1A治療炎癥性腸病的潛力目前也已經在臨床中得到印證，而Teva在這一賽道之中目前的臨床進度處于前三。

       在此之前，Prometheus和Roivant兩家Biotech已經將將TL1A轉化到了臨床開發(fā)中，無獨有偶的是，這三款產品目前已經統(tǒng)統(tǒng)被MNC所看重，Prometheus開發(fā)的PRA-023（MK-7240）被默沙東看中，后者直接以108億美元對Prometheus完成收購，而Roivant 則被輝瑞看好，雙方共同成立合資公司Vant，專注于TL1A抗體RVT-3101在UC及其他炎癥和纖維化疾病中的開發(fā)和商業(yè)化。

       Teva在新聞稿中也稱其TEV-574具備了Best-in-class潛質，TEV-574在更多細胞上阻斷了TL1A蛋白，并且沒有結合到清除TL1A的相關蛋白質，Teva目前還在開發(fā)該藥物的皮下劑型，而其他兩位競爭對手是靜脈注射劑型，有一定差異化。根據(jù)Teva公布的臨床方案，TEV-574二期試驗已經招募了280名患者，一半患有潰瘍性結腸炎，一半患有克羅恩病，并且正在測試三個不同劑量的藥物與安慰劑的比較，中期數(shù)據(jù)預計到2024年下半年才能公布。

       除了TEV-574，Teva明顯也加快了其管線中其他產品的BD之路，就在本周，Teva宣布將從知名風投機構Royalty Pharma獲得1億美元，用于推動Olanzapine LAI （TEV-749，奧氮平皮下長效注射劑）的Ⅲ期臨床開發(fā)，TEV-749 是 Teva 開發(fā)的第二款采用 MedinCell 的共聚物技術 SteadyTeq 的產品，該技術可在一個月的給藥間隔內以治療劑量持續(xù)釋放奧氮平。Teva 的 Uzedy（利培酮長效制劑）也使用了該釋放技術，并在今年初正式獲得了FDA的批準，TEV-749作為一款典型的505b（2）改良型新藥，其Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)同樣將在2024年下半年公布。

       TEV-574以及TEV-749，是目前Teva管線中其最為倚重的創(chuàng)新藥產品，而Teva也選擇了以不同的方式將這兩款產品完成了對外合作。

       03傳統(tǒng)仿制藥業(yè)務進一步優(yōu)化

       從Teva的財報數(shù)據(jù)來看，盡管在創(chuàng)新藥上有所斬獲，但仿制藥仍是其最重點的業(yè)務布局，2023年前三季度，Teva的仿制藥收入約為66億美元，其中美國市場收入27.22億美元，歐洲市場為27.27億美元，其他國際市場為11.75億美元，遺憾的是，相比2022年，幾乎沒有實現(xiàn)同比增長，當然這也反映了目前仿制藥全球競爭的整體趨勢。

       作為最重要的美國市場，Teva的仿制藥處方量大約占據(jù)了美國仿制藥總處方量的8%左右，并且憑借著多發(fā)性骨髓瘤藥物來那度胺首仿的順利上市銷售，讓Teva在美國第三季度的仿制藥營收有了大幅度增長，在Teva宣布將要精簡自己的仿制藥數(shù)量之后，在未來對首仿藥的布局，也將是Teva的重頭戲之一。

       Teva目前是一邊精簡自己的仿制藥數(shù)量，另一邊則是在復雜制劑以及生物類似藥上著重發(fā)力，在以長效制劑以及藥械組合的復雜制劑上，憑借著幾十年的技術以及并購積累，Teva在這一領域已經有很深的造詣，擁有高附加值以及高技術壁壘的復雜制劑，未來同樣也會在Teva的產品管線中占據(jù)相當?shù)匚弧?/p>

       圖3：Teva生物類似藥管線（來自Teva官網）

       與此同時，Teva著重布局的生物類似藥也將在近幾年迎來收獲期，目前其已經有赫賽汀單抗、利妥昔單抗以及雷珠單抗三款商業(yè)化品種，與此同時，阿達木單抗以及烏司奴單抗正處于上市審評階段，而地舒單抗、奧馬珠單抗、阿柏西普單抗以及戈利木單抗均處于三期臨床階段，Teva目前手握近接近上市階段的十款生物類似藥品種，憑借其強大的商業(yè)化能力，看好這些生物類似藥將在一定程度上助推Teva未來的營收。

       04 Teva轉型啟示錄

       作為世界上此前最大的仿制藥企業(yè)，Teva無疑是成功的，從以色列耶路撒冷的一家小型藥品批發(fā)公司，到目前全球擁有超過四萬人的跨國企業(yè)，Teva花了幾十年的時間。

       1984年，Waxman-Hatch法案獲得了通過，仿制藥的研發(fā)和申請流程被簡化，仿制藥行業(yè)的春天瞬間到來。根據(jù)該法案，仿制藥只需要提供簡化新藥申請（ANDA），通過生物等效性試驗和文獻數(shù)據(jù)來代替安全有效性試驗，開發(fā)成本和開始周期大幅降低。此外，F(xiàn)DA鼓勵仿制藥廠家挑戰(zhàn)原研的專利，對首仿藥給予180天的市場獨占期。該法案的實施一方面保護了原研廠家的利益，一方面為仿制藥行業(yè)的發(fā)展鋪平了道路。

       Teva此時已經經過了數(shù)十年的勵精圖治，早就通過并購工廠對出海進行了提前規(guī)劃，國際化之路隨著美國政策的東風乘勢而起，結果就是造就了Teva每年向美國市場輸送幾十甚至上百個仿制藥品種，大獲成功，可以說，Teva的國際化之路的成功也是結合著當時特殊的歷史背景，就目前來看，國內藥企已經錯過了仿制藥國際化的黃金時期，考慮到目前仿制藥的競爭環(huán)境，想要復制Teva的國際化模式的可能性是不大的。

       但仿制藥注定天花板有限，企業(yè)想要一直發(fā)展，就得像Teva一樣不斷通過并購企業(yè)來豐富自身仿制藥產品線，但這也是一把雙刃劍，不斷并購也直接讓Teva背負了巨額債務，也讓其近些年的處境變得微妙且艱難。

       盡管Teva對創(chuàng)新藥的布局也很早，并成功培育了格拉替雷等重磅品種，但目前Teva的創(chuàng)新藥管線來說，甚至顯得有些乏善可陳，而國內藥企在十年內也在迅速完成轉型，比如恒瑞、豪森、石藥、正大天晴等企業(yè)，正在逐步淡化甚至剝離仿制藥業(yè)務，全力推進創(chuàng)新藥，而在創(chuàng)新藥出海方面，甚至和Teva具有一戰(zhàn)之力。

       圖4：Teva創(chuàng)新藥管線（來自Teva官網）

       作為一家從"彈丸之地"成長起來的跨國藥企，Teva的崛起是充滿傳奇性的，對于國內藥企而言，Teva就像一面鏡子，無論是仿制藥還是創(chuàng)新藥公司，從Teva發(fā)展的歷史以及各個時間段的戰(zhàn)略布局，都會有所收獲，而我們也期待著，國內也能孕育出一家如其一樣優(yōu)秀甚至超越Teva的國際藥企。

       參考資料：

       1. Teva財報以及FDA官網資料；

       2. Half a year later, Teva's 'pivot to growth' strategy appears to be bearing fruit，from Fierce Pharma；

       3. Teva, after Lupin deal, holds another Austedo generic challenger to a 2033 launch，from Fierce Pharma；

       4. Teva's escaped the generics 'death spiral,' but it can't take all the credit: CEO，from Fierce Pharma；

       5. Teva（梯瓦）發(fā)家史：30年仿制藥出海戰(zhàn)中的成功與失敗，藥事縱橫

       6. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review，F(xiàn)rontiers in Immunology，doi: 10.3389/fimmu.2022.891328；

       7. Teva gets funding boost from Royalty to advance long-acting schizophrenia drug，from FirstWord Pharma.

       作者簡介：@203的spuer，醫(yī)藥搬磚人，現(xiàn)干一些BD雜活兒，相信醫(yī)藥周期，傳遞科學溫度。