近日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)輝瑞的利特昔替尼膠囊新藥上市申請，用于12歲及以上青少年和成人重度斑禿治療。利特昔替尼屬于JAK抑制劑，該藥最早于在今年6月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療12歲以上嚴(yán)重斑禿患者，是FDA批準(zhǔn)的首 個用于重度斑禿的治療藥物。現(xiàn)有臨床試驗數(shù)據(jù)表明，該藥可實現(xiàn)患者恢復(fù)80%以上頭發(fā)生長。
一、疾病概況
斑禿是一種突發(fā)性、自限性、非瘢痕性脫發(fā)，可發(fā)生于全身任何覆毛區(qū)域，其中頭皮圓形脫發(fā)斑最為常見。該病發(fā)病機(jī)制尚不明確，患者無任何性別、種族及年齡偏好，且與疾病持續(xù)時間、特應(yīng)性病史、組織病理學(xué)特征等也無明顯相關(guān)性。通常認(rèn)為斑禿是在一定遺傳背景下，由外界環(huán)境誘發(fā)的毛囊局部免疫反應(yīng)，發(fā)病率約2%，據(jù)統(tǒng)計，全球斑禿患者超1億人，國內(nèi)患者數(shù)量超400萬人，其中大約50%患者會在30歲前發(fā)病。斑禿的預(yù)后個體差異較大，斑禿面積較大的患者復(fù)發(fā)率較高，且痊愈的可能性較低。截止目前，尚無有效的治療方法，主要是基于抑制或刺激免疫反應(yīng)，激素類、免疫調(diào)節(jié)劑、米諾地爾等仍是重要的治療手段，但實際效果有限。JAK抑制劑利特昔替尼膠囊的上市，將為斑禿患者提供更多的治療選擇。
二、利特昔替尼合成路線
參考原研專利及國內(nèi)相關(guān)合成專利文獻(xiàn)，甲磺酸利特昔替尼合成路線共需11步。首先是對2-甲基-5-氨基吡 啶進(jìn)行Boc保護(hù)，隨后在5%銠碳作用下氫化還原，得到外消旋體，經(jīng)過拆分后，獲得Boc保護(hù)的2(R)-甲基-5(R)-氨基哌啶，隨后進(jìn)行Cbz保護(hù)氨基后并脫Boc保護(hù)，與另一主體結(jié)構(gòu)2,4-二氯-7H吡 咯[2,3-D]嘧啶結(jié)合后，脫Cbz保護(hù)，在磷酸鉀、四氫呋喃/水等環(huán)境下與3-氯丙酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)，至此，藥物主體結(jié)構(gòu)已經(jīng)完成，然后進(jìn)行脫氯、烯烴化、對甲苯磺酸化得到終產(chǎn)物對甲苯磺酸利特昔替尼。
三、斑禿藥物研發(fā)情況
公開數(shù)據(jù)顯示，涉及到斑禿適應(yīng)癥的在研及上市藥物整體數(shù)量不多，全球大約40個，其中國內(nèi)約18個，占比約43%。從藥物研發(fā)階段來看，目前全球已上市相關(guān)藥物10個，其他多集中在臨床Ⅱ期，臨床前管線數(shù)量布局不多。從藥物類型來看，化學(xué)小分子依然占據(jù)絕大多數(shù)，高達(dá)27個，其次是生物藥有11個。從作用靶點分布來看，JAK系列靶點占據(jù)核心位置，在研產(chǎn)品數(shù)高達(dá)18個，顯示出JAK抑制劑對于斑禿治療的巨大優(yōu)勢，排名第二的是TYK2靶點，由此可見，斑禿與免疫系統(tǒng)存在較大的關(guān)聯(lián)性。
四、未來展望
斑禿廣泛影響著全球約2%的人口，由于致病機(jī)制尚未完全闡明，給特異性藥物研發(fā)帶來了一定挑戰(zhàn)。目前尚無有效治療手段，主要治療方式為免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)，但尚不能滿足臨床使用需求，斑禿藥物開發(fā)依然任重道遠(yuǎn)。筆者認(rèn)為加快推動藥物上市，可從以下方面考慮：第一加大斑禿疾病基礎(chǔ)研究，闡明疾病發(fā)生機(jī)制，找到疾病發(fā)生的關(guān)鍵影響因素，指導(dǎo)藥物研發(fā)；第二進(jìn)行老藥新適應(yīng)癥拓展，銀屑病、特異性皮炎等皮膚疾病與斑禿的發(fā)生機(jī)制存在相似之處，均與免疫系統(tǒng)存在關(guān)聯(lián)，但現(xiàn)階段斑禿的在研藥物仍然比較少，未來可積極進(jìn)行老藥新用開發(fā)，不斷拓展斑禿新適應(yīng)癥，為臨床提供更多治療選擇；第三開發(fā)便于使用的外用制劑，相較于口服或注射給藥，局部外用具有一定的優(yōu)勢，使用便捷、患者依從性較高。
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