基因療法是指采用基因工程技術(shù)將正?；蛞吧突?qū)爰?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷引起的機(jī)體功能缺陷，從而實(shí)現(xiàn)減緩或者治愈疾病的目的。近年來(lái)，新一代基因編輯技術(shù)、藥物遞送技術(shù)不斷取得突破，促進(jìn)該領(lǐng)域新產(chǎn)品不斷獲批上市，新興企業(yè)持續(xù)受到金融資本的火熱追捧。公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，全球基因療法領(lǐng)域近五年累計(jì)投融資事件數(shù)超400起、總?cè)谫Y額超350億美元，充足的資金推動(dòng)基因療法快速發(fā)展。本文將介紹近一年來(lái)獲批上市的基因療法產(chǎn)品，呈現(xiàn)該領(lǐng)域蓬勃發(fā)展勢(shì)頭。

       一、基因療法發(fā)展歷程

       人體疾病的發(fā)生主要是由生命活動(dòng)過(guò)程中重要物質(zhì)代謝失衡或?qū)?yīng)信號(hào)通路調(diào)節(jié)失衡所引起，其中，部分疾病是基因表達(dá)缺陷造成的對(duì)應(yīng)代謝功能缺失造成?；蛑委熓沁\(yùn)用基因工程技術(shù)將正常或野生型基因?qū)爰?xì)胞，糾正或補(bǔ)償因基因缺陷引起的機(jī)體功能缺陷，從而實(shí)現(xiàn)減緩或者治愈疾病的目的，具有潛在的"一次治療，終生獲益"。目前，基因療法尚無(wú)明確的界定范圍，從FDA定義來(lái)看，主要包括：Plasmid DNA、Viral vectors、Bacterial vectors、Human gene editing technology、Patient-derived cellular gene therapy products等類型，廣義上來(lái)說(shuō)，核酸藥物也屬于基因治療的范疇。相較于化學(xué)藥和抗體藥物，基因療法具有組織特異性強(qiáng)或者根源上至于疾病的優(yōu)勢(shì)，這主要是由于化學(xué)藥靶向性較差，抗體藥物雖具有較好靶向性，但作用靶點(diǎn)位于細(xì)胞膜膜表面，無(wú)法作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)尤其是機(jī)體核酸靶點(diǎn)，且須長(zhǎng)期注射使用，因此，隨著基因技術(shù)的不斷突破，基因療法有望成為最 具潛力的下一代新興療法。

       近年來(lái)，隨著基因技術(shù)的不斷突破，尤其是藥物遞送技術(shù)的快速發(fā)展以及基因測(cè)序、RNA-seq、CRISPR等技術(shù)不斷迭代，行業(yè)對(duì)于基因療法的關(guān)注度迅速提高，近五年來(lái)，全球基因療法領(lǐng)域項(xiàng)目投融資年均增長(zhǎng)超40%，國(guó)內(nèi)的增速更是超60%，全球融資項(xiàng)目超400件，累計(jì)融資額近400億美元，顯示出基因療法領(lǐng)域巨大的資本吸引力。Tessera Therapeutics、Kriya Therapeutics等初創(chuàng)型基因療法公司陸續(xù)獲得3億美元以上的融資，羅氏、諾華、武田以及拜耳等成熟型跨國(guó)巨頭則通過(guò)項(xiàng)目合作、兼并購(gòu)等方式，加速布局基因療法藥物，體現(xiàn)了基因療法的廣闊前景。2022年以來(lái)，多款基因療法接連獲批上市，尚有一批在研品種處于快速推進(jìn)之中。

       二、多款產(chǎn)品集中上市

       1. 芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥藥物--Upstaza

       芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥（AADCD）是一種致命的罕見(jiàn)遺傳病，全球約有140名患者，其中我國(guó)約有20名。由于患者體內(nèi)DDC基因缺失突變，導(dǎo)致AADC酶缺乏，影響機(jī)體左旋多巴與5-羥色胺的代謝，造成身體多巴胺和血清素缺乏，在患者出生后6個(gè)月時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)疾病癥狀，包括嚴(yán)重的發(fā)育遲緩，通常無(wú)法說(shuō)話、進(jìn)食，甚至無(wú)力抬頭，并且患者經(jīng)常出現(xiàn)持續(xù)數(shù)小時(shí)的癲癇樣發(fā)作（眼動(dòng)危象），往往還伴隨著睡眠障礙和情緒失控。在Upstaza出現(xiàn)之前，該罕見(jiàn)遺傳病尚無(wú)有效治療方法。

       2022年7月21日，PTC Therapeutics公司基因療法Upstaza（eladocagene exuparvovec）獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)上市，用于治療L-氨基酸脫羧酶缺乏癥（AADCD）患者，是直接注入大腦的首 款獲批基因療法，也是改變AADCD疾病進(jìn)程的首 款獲批療法，在AADCD的治療乃至基因療法領(lǐng)域具有里程碑意義。Upstaza通過(guò)腺相關(guān)病毒2（AAV2）遞送載體將功能正常的DDC基因直接遞送到大腦的殼核中，促使機(jī)體AADC酶的恢復(fù)至正常水平，多巴胺代謝正常。美國(guó)PTC Therapeutics公司成立于1998年，專注于罕見(jiàn)疾病藥物開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，聚焦細(xì)胞中RNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制研究，形成了RNA剪接平臺(tái)、基因治療平臺(tái)和Bio-e平臺(tái)等核心技術(shù)，目前已上市6款產(chǎn)品，尚有一批覆蓋遺傳性疾病、腫瘤學(xué)、病毒學(xué)等領(lǐng)域的在研產(chǎn)品。

       圖1 PTC產(chǎn)品管線情況

       2．β地中海貧血癥藥物--Zynteglo

       β地中海貧血是一種嚴(yán)重的遺傳病，由于基因缺陷導(dǎo)致血紅蛋白中的β珠蛋白鏈合成缺失引起的貧血或病理狀態(tài)，該病廣泛分布于世界各地，全球地貧基因攜帶者約3.45億人，其中我國(guó)內(nèi)地地貧基因攜帶者約有3000萬(wàn)人，重型和中間型地貧患者人數(shù)約30萬(wàn)人，并且正以每年約10%的速度遞增。當(dāng)前對(duì)于地中海貧血傳統(tǒng)療法中，造血干細(xì)胞移植是唯一可以根治β-地中海貧血的方法，但費(fèi)用昂貴且配型極其困難，此外，規(guī)律輸血和充分祛鐵治療目前仍是重要的治療方法之一。為了生存，患者不得不終身接受輸血治療，雖然輸血可以暫時(shí)緩解與嚴(yán)重貧血相關(guān)的癥狀，包括疲勞、虛弱和呼吸急促，但它們并不能從根本上治療疾病，并可能產(chǎn)生因?yàn)殍F過(guò)載和多器官損傷導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥。

       2022年8月18日，bluebird bio公司開(kāi)發(fā)的首 款用于治療需要接受常規(guī)血紅細(xì)胞輸注的β地中海貧血癥的基因療法Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel）獲得FDA批準(zhǔn)上市，Zynteglo是一次性基因治療藥物，與CAR-T基因療法類似，屬于個(gè)性化定制藥物，將患者體內(nèi)分離的造血干細(xì)胞在體外進(jìn)行基因工程改造，經(jīng)改造后的造血干細(xì)胞回輸患者體內(nèi)，從而源源不斷地生成具有正常功能的血紅細(xì)胞，極大減少患者對(duì)輸血的需求甚至不需要再進(jìn)行輸血治療。然而該藥定價(jià)較為昂貴，高達(dá)280萬(wàn)美元，患者可及性上仍面臨較大挑戰(zhàn)。美國(guó)bluebird bio是全球知名的基因治療公司，構(gòu)建了世界上最龐大的離體基因治療數(shù)據(jù)庫(kù)，多項(xiàng)遺傳疾病的臨床研究世界領(lǐng)先，通過(guò)基因添加、細(xì)胞治療和基因編輯等技術(shù)，對(duì)大腦型腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、鐮狀細(xì)胞病、輸血依賴型β-地中海貧血及多發(fā)性骨髓瘤等領(lǐng)域進(jìn)行研究。

       圖2 bluebird bio產(chǎn)品管線情況

       3．嚴(yán)重血友病A藥物--Roctavian

       血友病是一種因遺傳性凝血活酶生成障礙引起的出血性疾病，由于人體凝血因子基因異常，導(dǎo)致凝血因子缺乏，引起凝血機(jī)制異常，臨床表現(xiàn)多為自發(fā)或外傷后出血不止、形成血腫及關(guān)節(jié)出血，其中凝血因子Ⅷ缺乏為血友病A型更為常見(jiàn)且絕大多數(shù)患者為男性。全球約有80萬(wàn)血友病患者，其中重癥患者約27萬(wàn)人，重度A型血友病的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是長(zhǎng)期終身靜脈輸注凝血因子VIII，以維持血液中有足夠的凝血因子VIII防止出血，根本解決方案是將健康基因移植到患者體內(nèi)或糾正導(dǎo)致疾病的基因缺陷部分。

       2022年8月25日，BioMarin Pharmaceutical公司全球首 款用于治療嚴(yán)重血友病A成人患者的基因療法Roctavian在歐盟委員會(huì)附條件批準(zhǔn)上市，Roctavian通過(guò)腺相關(guān)病毒5（AAV5）遞送載體，通過(guò)基因改造修飾，產(chǎn)生與凝血因子VIII相似的氨基酸序列，相當(dāng)于將編碼凝血因子VIII基因的功能性拷貝遞送到患者體內(nèi)，從而幫助患者恢復(fù)自身凝血因子VIII生產(chǎn)能力，該藥的優(yōu)勢(shì)在于患者可能只需要接受一次治療，肝細(xì)胞就可以持續(xù)表達(dá)因子VIII，從而不再需要長(zhǎng)期接受預(yù)防性凝血因子注射。美國(guó)BioMarin Pharmaceutical公司，聚焦于嚴(yán)重的、危及生命的罕見(jiàn)病治療藥物開(kāi)發(fā)，目前已有7款產(chǎn)品上市以及多款處于臨床或臨床前在研藥物。

       圖3 BioMarin Pharmaceutical產(chǎn)品管線情況

       4．腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥藥物--Skysona

       腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（ALD）是一種罕見(jiàn)的X連鎖隱性遺傳病，以男性患者為主，全球每2萬(wàn)名男性新生兒中就約有一名患有ALD，該疾病的致病基因編碼生成腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（ALDP），細(xì)胞中過(guò)氧化物酶體對(duì)超長(zhǎng)鏈脂肪酸（VLCFA）的氧化發(fā)生障礙，導(dǎo)致超長(zhǎng)鏈脂肪酸在血、腦白質(zhì)、腎上腺皮質(zhì)等器官和組織內(nèi)大量聚積，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和腎上腺皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良，大約40%的ALD男童患者會(huì)發(fā)展為CALD，這是ALD中最嚴(yán)重的一種，CALD是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，癥狀通常發(fā)生于兒童時(shí)期（中位年齡為7歲），可迅速導(dǎo)致進(jìn)行性、不可逆的神經(jīng)功能喪失和死亡。目前該病尚無(wú)特 效治療藥物，且治療方法有一定的局限性，大多采用大量糖皮質(zhì)類固醇，亦可用抗凝治療。未來(lái)非特異性治療包括誘導(dǎo)完好少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)脫髓鞘軸突重新進(jìn)行修復(fù)，形成新的髓鞘或進(jìn)行胚胎干細(xì)胞移植，后者可分化成有功能的，成髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞。

       2022年9月，bluebird bio公司用于延緩4-17歲早期活動(dòng)性腦性腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（CALD）男童的神經(jīng)功能障礙的基因療法Skysona（elivaldogene autotemcel，eli-cel）上市。Skysona有望實(shí)現(xiàn)一次給藥、終身有效，且無(wú)需造血干細(xì)胞移植，曾獲FDA授予的突破性療法認(rèn)定、孤兒藥和優(yōu)先審評(píng)資格。該藥利用慢病毒載體，在體外將ABCD1基因的功能性拷貝導(dǎo)入到患者自身的造血干細(xì)胞中，再輸回到患者體內(nèi)產(chǎn)生ALD蛋白，從而促進(jìn)VLCFAs的分解，其治療目標(biāo)是阻止CALD的進(jìn)展，并盡可能保留神經(jīng)功能，包括保留患者的運(yùn)動(dòng)功能和溝通能力。

       到了2023年，5月，Krystal開(kāi)發(fā)的基因療法Vyjuvek獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（DEB），是首 個(gè)FDA批準(zhǔn)的外用基因療法，也是首 款可重復(fù)給藥的基因療法；6月，Sarepta與羅氏聯(lián)合開(kāi)發(fā)的基因療法Elevidys獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，成為首 個(gè)用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）4-5歲患者的一次性基因療法，實(shí)現(xiàn)該領(lǐng)域基因療法零的突破。

       三、市場(chǎng)應(yīng)用及展望

       基因療法大多數(shù)針對(duì)罕見(jiàn)疾病，通常認(rèn)為患者人數(shù)較少，然而就我國(guó)而言，面對(duì)龐大的人口基數(shù)，或許罕見(jiàn)病并不"罕見(jiàn)"，且這類疾病通常面臨無(wú)藥可用的窘境，嚴(yán)重影響了患者生存，亟需突破性療法藥物。基因療法開(kāi)發(fā)難度較大，首先要確保藥物的安全性，對(duì)技術(shù)水平要求較高，尤其依賴藥物遞送和基因編輯等技術(shù)，其發(fā)展歷程也是幾經(jīng)沉浮，近年來(lái)逐漸迎來(lái)了大突破、大增長(zhǎng)。然而，基因療法突破技術(shù)上的艱難險(xiǎn)阻，產(chǎn)品獲批上市后即面臨商業(yè)化的難題，國(guó)內(nèi)CAR-T療法高達(dá)120萬(wàn)元的定價(jià)令部分患者遙不可及，上文bluebird bio公司的Zynteglo定價(jià)更是高達(dá)280萬(wàn)美元，基因療法定價(jià)屢創(chuàng)新高，如何商業(yè)化，提高患者可及性成為了企業(yè)必須面對(duì)的問(wèn)題。

       目前，國(guó)際上主要的基因治療藥物支付模式有：分期付款：在規(guī)定的時(shí)間范圍內(nèi)，若治療有效則定期費(fèi)用，將一次治療產(chǎn)生的高額費(fèi)用分散到一段時(shí)期，降低患者及社會(huì)短期內(nèi)資金壓力；按療效付費(fèi)：基于治療結(jié)果的付款方式，使得在應(yīng)對(duì)基因治療長(zhǎng)期效果的不確定性方面更具可操作性；專項(xiàng)基金：通過(guò)成立專項(xiàng)基金的方式，緩解支付壓力。國(guó)內(nèi)目前的支付方式仍較為單一，對(duì)基本醫(yī)保存在一定的依賴，據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)，去年國(guó)家醫(yī)保目錄已經(jīng)納入涵蓋29種罕見(jiàn)病的58種藥物，納入醫(yī)保的罕見(jiàn)病藥物數(shù)量占所有上市的罕見(jiàn)病藥物的比例已達(dá)到2/3，然而目前仍有部分年治療費(fèi)用超50萬(wàn)元的高值藥未進(jìn)入醫(yī)保，受限于高昂的治療費(fèi)用，患者依然面臨"用不起藥"的困境。我國(guó)應(yīng)嘗試加快構(gòu)建基于基本醫(yī)保保障的多層次支付體系，一是加快完善各層級(jí)商業(yè)保險(xiǎn)，以"政府指導(dǎo)+市場(chǎng)化運(yùn)行"的方式，開(kāi)發(fā)出更多的商業(yè)保險(xiǎn)產(chǎn)品，作為醫(yī)保的有效補(bǔ)充形式；二是探索設(shè)立專項(xiàng)基金，通過(guò)政府引導(dǎo)，探索設(shè)立專項(xiàng)救助基金，資金來(lái)源可以是慈善捐贈(zèng)、社會(huì)眾籌等。只有建立起完善的支付體系，才能真正惠及患者，從市場(chǎng)終端拉動(dòng)基因治療藥物的發(fā)展。