ADC賽道的交易，仍然停不下來(lái)。10月19日，默沙東宣布與第一三共達(dá)成合作協(xié)議，雙方將聯(lián)合開(kāi)發(fā)第一三共的3款DXd抗體偶聯(lián)藥物（ADC）項(xiàng)目，分別為patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatog deruxtecan（R-DXd）。這是繼2022年默沙東與科倫博泰達(dá)成總額高達(dá)118億美元的三筆合同后，默沙東在ADC領(lǐng)域的又一次大手筆合作。
默沙東/第一三共：ADC技術(shù)平臺(tái)奠定合作基礎(chǔ)
默沙東與第一三共合作的三款A(yù)DC產(chǎn)品，均利用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，由單克隆抗體通過(guò)基于四肽的可裂解連接子連接多個(gè)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷生成。
該DXd ADC技術(shù)平臺(tái)在毒素和連接子上做出了重要?jiǎng)?chuàng)新?；诖似脚_(tái)，第一三共研發(fā)出了大名鼎鼎的ADC藥物Enhertu（DS-8201），創(chuàng)造了有史以來(lái)銷售額最大的ADC產(chǎn)品記錄。
本次合作協(xié)議涉及了三款A(yù)DC藥物：HER3-DXd、I-DXd和R-DXd。其中HER3-DXd是第一三共基于DXd-ADC技術(shù)平臺(tái)獨(dú)立研發(fā)的全球首 款HER3 靶向 ADC。
HER3是EGFR家族蛋白之一，一般狀態(tài)下，HER3處于非激活狀態(tài)。其雖然有部分激酶活性，但是比EGFR活性大概弱1000倍。由于無(wú)法形成同源二聚體，只能通過(guò)與EGFR或HER2形成異源二聚體，從而激活下游的信號(hào)通路。HER3的高表達(dá)往往與疾病進(jìn)展和/或預(yù)后不良有關(guān)，且和部分腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)。HER3在多種不同的實(shí)體瘤中均有過(guò)表達(dá)，包括非小細(xì)胞肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌及黑色素瘤等。
第一三共的HER3-DXd在關(guān)鍵II期HERTHENA-Lung01臨床試驗(yàn)中，取得了良好的結(jié)果。在225例EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，HER3-DXd組患者確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為29.8%（95% CI：23.9～36.2）。其中1例完全緩解（CR），66例部分緩解（PR），99例疾病穩(wěn)定（SD）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.4個(gè)月（95% CI：4.9～7.8），疾病控制率（DCR）為73.8%（95% CI：67.5～79.4）。中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.5個(gè)月（95% CI：5.1～5.9個(gè)月），中位總生存期（mOS）為11.9個(gè)月（95% CI：11.2～13.1個(gè)月）。
第一三共計(jì)劃于2024年3月之前向FDA遞交HER3-DXd三線治療攜帶EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的上市申請(qǐng)。
I-DXd是一種采用DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)的一款靶向B7-H3的ADC藥物。B7-H3是一種跨膜蛋白，和PD-L1同屬于B7家族。B7-H3在多種腫瘤細(xì)胞中存在過(guò)表達(dá)，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等，與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。大約65%的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中B7-H3呈高表達(dá)，這與疾病進(jìn)展和較低的生存率相關(guān)。
I-DXd由人源化抗B7-H3 IgG1單克隆抗體通過(guò)可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷（一種依喜替康衍生物，DXd）連接組成。在既往接受過(guò)治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者中，經(jīng)過(guò)11.7個(gè)月的中位隨訪，客觀緩解率（ORR）為52%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）顯著延長(zhǎng)5.6個(gè)月，在重度治療過(guò)的SCLC患者中顯示出穩(wěn)健而持久的療效。
R-DXd是一款靶向CDH6的ADC，目前正在進(jìn)行首 個(gè)人體臨床試驗(yàn)。CDH6是一種在多種腫瘤（尤其是腎細(xì)胞癌和卵巢癌）中過(guò)度表達(dá)的粘連蛋白家族蛋白。CDH6 過(guò)表達(dá)與腫瘤的生長(zhǎng)和增殖有關(guān)，并與腎細(xì)胞癌的不良預(yù)后相關(guān)。
R-DXd目前正在進(jìn)行針對(duì)耐藥或難治性晚期腎細(xì)胞癌、卵巢癌成人患者有關(guān)安全性和有效性的臨床研究。
默沙東的"ADC帝國(guó)"
默沙東為了延長(zhǎng)旗下免疫腫瘤產(chǎn)品Keytruda（K藥）的生命周期，聯(lián)合ADC是重要的方向，因此，為了進(jìn)一步鞏固腫瘤領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)地位，默沙東對(duì)ADC賽道重視有加。此前曾三次牽手科倫博泰，交易總額超百億美元；此次與第一三共合作3款，根據(jù)協(xié)議，默沙東將支付45億美元預(yù)付款、10億美元的研發(fā)費(fèi)用相關(guān)可退還預(yù)付款，以及最高165億美元的商業(yè)里程碑金額，總金額高達(dá)220億美元，創(chuàng)歷史新高。第一三共的股價(jià)因此漲幅高達(dá)18%，創(chuàng)下歷史最高紀(jì)錄。
除此之外，默沙東還于2020年11月以27.5億美元收購(gòu)VelosBio公司，獲得了一款靶向ROR1的ADC產(chǎn)品VLS-101，它由靶向ROR1的單克隆抗體與名為甲基澳瑞他汀E（MMAE）的化療藥物連接而成。在人類血液瘤和實(shí)體瘤小鼠模型中，VLS-101顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。
在一項(xiàng)VLS-101治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤患者的I期、首次人體劑量遞增研究中，數(shù)據(jù)顯示，VLS-101在15例套細(xì)胞淋巴瘤患者中，ORR為47%，其中4例部分緩解，3例完全緩解。在5例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，ORR為60%，其中1例部分緩解，2例完全緩解。在其他腫瘤類型的患者中未觀察到ORR。VLS-101目前正在全球開(kāi)展多項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。
迄今為止，ADC賽道的合作金額已超過(guò)千億美元。默沙東將ADC聯(lián)合視作其業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的下一個(gè)拐點(diǎn)，那么這個(gè)愿望能實(shí)現(xiàn)嗎？
主要參考資料：
1、Daiichi Sankyo and Merck Announce Global Development and Commercialization Collaboration for Three Daiichi Sankyo DXd ADCs.
2、《晚期癌癥OS和PFS幾乎翻倍！重磅ADC/Keytruda組合療法3期結(jié)果亮眼》，藥明康德，2023-10-19.
3、默沙東官網(wǎng).
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