呼吸道乳頭狀瘤?。≧RP）是一種罕見(jiàn)的、難以治療的呼吸道腫瘤，主要由HPV 6和/或HPV 11引起，其特征是在呼吸道發(fā)生小的疣樣生長(zhǎng)或乳頭狀瘤。RRP可發(fā)生在呼吸道多個(gè)部位，主要發(fā)生在喉部。RRP一般是良性，但可引起嚴(yán)重、危及生命的氣道阻塞和呼吸道并發(fā)癥。
根據(jù)發(fā)病年齡，RRP分為青少年型或成人型，其中青少年型發(fā)病率為4人/10萬(wàn)，成人型發(fā)病率為2～3人/10萬(wàn)。RRP的發(fā)病率和死亡率是由乳頭狀瘤對(duì)聲帶、氣管和肺部的影響引起，它可能導(dǎo)致聲音改變、喘鳴、氣道阻塞、肺容量減少和/或阻塞后肺炎。而且，1%到3%的RRP病例可轉(zhuǎn)化為浸潤(rùn)性鱗狀細(xì)胞癌。
目前，RRP仍無(wú)法治愈，手術(shù)切除乳頭狀瘤是標(biāo)準(zhǔn)治療，但術(shù)后復(fù)發(fā)非常常見(jiàn)，需要反復(fù)手術(shù)進(jìn)行切除和監(jiān)測(cè)。此外，還有部分RRP患者接受輔助治療，輔助治療藥物包括干擾素、西多福韋、貝伐珠單抗和因多爾-3-碳醇等，其中西多福韋是一種抗病毒藥物，多年來(lái)一直作為RRP的超適應(yīng)癥輔助治療使用。
隨著研究的深入，目前全球已出現(xiàn)幾款在研RRP新療法，如Precigen公司的PRGN-2012、INOVIO公司的INO-3107。
PRGN-2012一期臨床結(jié)果積極
PRGN-2012是一種具有優(yōu)化抗原設(shè)計(jì)的創(chuàng)新治療性疫苗，使用Precigen專有AdenoVerse平臺(tái)的大猩猩腺載體技術(shù)，誘導(dǎo)感染HPV 6或HPV 11細(xì)胞的免疫反應(yīng)。在臨床前模型中，PRGN-2012對(duì)HPV 6和HPV 11表現(xiàn)出強(qiáng)效的特異性免疫應(yīng)答。2021年3月，PRGN-2012被FDA授予治療RRR的孤兒藥認(rèn)證。
目前，PRGN-2012正在進(jìn)行一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)。今年初公布的PRGN-2012治療RRP患者的劑量爬坡與擴(kuò)增隊(duì)列數(shù)據(jù)顯示：患者經(jīng)過(guò)PRGN-2012重復(fù)給藥仍呈現(xiàn)良好的耐受性，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)劑量限制毒 性與超過(guò)2級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)。
而且，PRGN-2012對(duì)RRP有效。50%患者達(dá)到完全緩解，在經(jīng)過(guò)第2劑量水平的PRGN-2012治療后，于最少12個(gè)月的追蹤期內(nèi)，不再需要進(jìn)行手術(shù)治療。此外，RRP患者在12個(gè)月期間所需進(jìn)行手術(shù)次數(shù)，從接受PRGN-2012療法前的6.5次，縮小為接受療法后的0.5次。
INO-3107即將遞交BLA
INO-3107是一款潛在的"first-in-class"DNA疫苗，其利用DNA質(zhì)粒表達(dá)與HPV-6和HPV-11相關(guān)的抗原，激發(fā)T細(xì)胞尋找并殺死受到HPV-6和HPV-11感染的細(xì)胞，潛在阻止或延緩新乳頭狀瘤的生長(zhǎng)，曾先后在美國(guó)和歐盟被授予治療RRP的孤兒藥資格。今年9月，INO-3107又被FDA授予治療RRP的突破性療法認(rèn)定。
目前，INO-3107處于2期臨床。已完成的評(píng)估INO-3107在HPV 6和/或HPV 11相關(guān)RRP患者中的安全性、耐受性、免疫原性和療效的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：與給藥前一年相比，試驗(yàn)中81.3%（26/32）的患者在INO-3107給藥后一年內(nèi)手術(shù)干預(yù)減少，包括28.1%（9/32）的患者在給藥窗口期間或之后無(wú)需手術(shù)干預(yù)。給藥前一年，試驗(yàn)中的患者的中位手術(shù)次數(shù)為4次（2-8次），而給藥后患者中位手術(shù)干預(yù)次數(shù)降低3次。
值得一提的是，近日INOVIO公司收到FDA反饋，上述1/2期試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持INOVIO根據(jù)加速審批程序提交INO-3107治療RRP的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。這意味著，INO-3107有望成為美國(guó)第一個(gè)DNA藥物。
此外，研究發(fā)現(xiàn)，HPV疫苗對(duì)復(fù)發(fā)性RRP也具有治療作用。 Smahelova J.等在J A M A Otolaryngology-Head&NeckSurgery雜志發(fā)表的一項(xiàng)非隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：所有患者（包括新診斷和復(fù)發(fā)性RRP）在接種第三劑四價(jià)HPV疫苗后均出現(xiàn)血清學(xué)變化：接種疫苗后1個(gè)月內(nèi)，疫苗所有類型的特異性抗體水平都增加了100倍。而且，HPV疫苗接種后RRP復(fù)發(fā)的頻率顯著降低，手術(shù)干預(yù)的次數(shù)從接種前的每年0.85次下降到接種后的每年0.36 次。
總結(jié)
HPV感染是宮頸癌發(fā)生的主要原因。但除了宮頸癌，HPV感染還會(huì)引發(fā)多種疾病，如RRP、肛門癌、口咽癌等。整體來(lái)看，RRP目前缺乏有效治療手段，術(shù)后容易復(fù)發(fā)，輔助治療藥物也存在很多副作用。不過(guò)，RRP有望迎來(lái)新療法，即INOVIO公司的INO-3107。根據(jù)最新進(jìn)展，該療法有望很快遞交BLA。此外，預(yù)防HPV感染對(duì)RRP也非常重要，盡早接種HPV疫苗將降低RRP發(fā)生率。
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