抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類靶向腫瘤抗原的抗體與不同數(shù)量小分子毒素通過連接子偶聯(lián)而成的藥物，其中抗體部分起到"靶向定位"作用，實現(xiàn)藥物的靶向聚集，現(xiàn)階段以發(fā)展較為成熟的單克隆抗體為主，雙/多特異性抗體的ADC藥物尚處于早期探索階段；小分子毒素主要是具有腫瘤殺傷作用的化學(xué)藥物，分為DNA抑制劑、微管抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等類型，目前以微管抑制劑為主；連接子分為可降解型和不可降解型，其中可降解型能夠在進(jìn)入細(xì)胞后裂解，釋放毒素分子，提高腫瘤殺傷作用，逐步成為主流發(fā)展方向?，F(xiàn)階段，全球累計15款ADC藥物獲批上市，本文將逐一盤點(diǎn)已上市藥物。

       表：全球已上市ADC藥物情況

       1. 吉妥珠單抗奧唑米星

       吉妥珠單抗奧唑米星是FDA批準(zhǔn)的首 款A(yù)DC藥物，作用靶點(diǎn)為CD33，是人源化的IgG4通過二硫鍵與卡奇霉素衍生物結(jié)合而成，可與表達(dá)CD33的白血病細(xì)胞特異性結(jié)合，內(nèi)吞后連接子被水解繼而釋放卡奇霉素，進(jìn)入細(xì)胞核與DNA結(jié)合使雙螺旋鏈斷裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。用于治療 60 歲以上伴有復(fù)發(fā)性AML且不接受其他化療的患者，2010年因缺乏有效的臨床療效證據(jù)及較大的肝 臟毒 性，目前已退市。

       2. 維布妥昔單抗

       維布妥昔單抗是靶向CD30的ADC藥物，通過蛋白酶敏感的連接子偶聯(lián)而成，可在血液中保持穩(wěn)定，但經(jīng)內(nèi)吞進(jìn)入表達(dá)CD30的細(xì)胞后，可以釋放MMAE并殺死靶細(xì)胞。用于治療系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤或蕈樣真菌病等，2020年在國內(nèi)獲批上市，2022年進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，價格調(diào)整為7202元/50ml，降幅達(dá)54%，有效降低淋巴瘤患者負(fù)擔(dān)。

       3. 恩美曲妥珠單抗

       恩美曲妥珠單抗是一款靶向HER2藥物，活性成分為曲妥珠單抗通過不可降解的連接子與美登素衍生物結(jié)合，實現(xiàn)殺傷腫瘤細(xì)胞作用。用于治療既往已接受赫賽汀和紫杉烷化療（單獨(dú)或聯(lián)合治療）的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，2020年在國內(nèi)獲批上市，是國內(nèi)首 個上市的ADC藥物，2022年全球銷售超過150億元，位于ADC藥物榜首，顯示出巨大的臨床治療優(yōu)勢。

       4. 奧加伊妥珠單抗

       奧加伊妥珠單抗是一款靶向CD22的ADC藥物，由伊珠單抗和刺孢霉素衍生物通過可降解連接子偶聯(lián)而成。用于治療復(fù)發(fā)性或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病成年患者，2021年在我國上市，臨床結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)療法（標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化化療）相比，奧加伊妥珠單抗完全緩解率更高，無進(jìn)展生存期和總生存期更長。

       5. 德曲妥珠單抗

       德曲妥珠單抗也是一款靶向HER2的ADC藥物，是曲妥珠單抗和喜樹堿衍生物通過可降解連接子偶聯(lián)而成。用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者，今年2月在我國獲批上市，7月份新適應(yīng)癥再次獲得國內(nèi)批準(zhǔn)上市。作為備受矚目的新一代ADC藥物，其臨床獲益得到了充分驗證，首 個ADC藥物之間頭對頭比較的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，德曲妥珠單抗組無進(jìn)展生存期長達(dá)28.8個月，是恩美曲妥珠單抗組的4.2倍，將抗HER2二線治療的獲益推向新高度。

       6. 維泊妥珠單抗

       維泊妥珠單抗作用于CD79b靶點(diǎn)，單克隆抗體以高親和力和選擇性方式結(jié)合細(xì)胞表面CD79b，隨后連接子被溶酶體蛋白酶裂解，釋放MMAE，抑制細(xì)胞分裂和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而殺死惡性B淋巴細(xì)胞。用于未經(jīng)治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，今年1月在我國獲批上市，臨床研究數(shù)據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，顯著改善了患者無進(jìn)展生存期，疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡的相對風(fēng)險降低27%。

       7. 維恩妥尤單抗

       維恩妥尤單抗是同類首 創(chuàng)的直接作用于Nectin-4的一種ADC藥物，用于治療既往接受過 PD-1/PD-L1 抑制劑和含鉑化療治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，在國內(nèi)正處于申報上市的階段。

       8. 戈沙妥珠單抗

       戈沙妥珠單抗是首 款靶向TROP2的ADC藥物，單克隆抗體結(jié)合了約8個超強(qiáng)細(xì)胞毒 性藥物SN-38，具有穩(wěn)定的抗腫瘤作用，用于晚期三陰性乳腺癌的治療，2022年在國內(nèi)獲批上市，為中國晚期三陰性乳腺癌（TNBC）患者帶來新型治療選擇。

       9. Belantamab Mafodotin

       Belantamab Mafodotin作用靶點(diǎn)為BCMA，是單抗與微管抑制劑MMAF偶聯(lián)而成，MMAF具有較高的細(xì)胞毒 性，不能直接使用，需通過ADC形式，將其直接遞送并集聚在腫瘤細(xì)胞，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

       10. Cetuximab Saratolacan

       Cetuximab Saratolacan作用于EGFR靶點(diǎn)，由西妥昔單抗與IRDye700DX偶聯(lián)而成，可靶向表皮生長因子受體，是全球首 個獲批的頭頸癌腫瘤光免疫治療藥物，在藥物和癌細(xì)胞結(jié)合后，再向患者照射近紅外光，從而激活藥物達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。

       11. 維迪西妥單抗

       維迪西妥單抗是榮昌生物自主研發(fā)的國內(nèi)首 個HER2靶點(diǎn)ADC藥物，在國內(nèi)ADC藥物領(lǐng)域具有里程碑式的意義。用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療，2022年進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，價格大幅度下降，目前售價3800元/60mg，有效減輕患者負(fù)擔(dān)。

       12. 泰朗妥昔單抗

       泰朗妥昔單抗是全球首 個靶向CD19的ADC藥物，藥物進(jìn)入細(xì)胞后，會釋放吡 咯并苯二氮雜?二聚體，抑制DNA復(fù)制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。用于單藥治療此前至少接受過二線及以上系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)/難治彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤成人患者，今年7月在國內(nèi)由瓴路藥業(yè)和 ADC Therapeutics提交上市申請，也是國內(nèi)首 款申報上市的靶向CD19抗體偶聯(lián)藥物。

       13. Tisotumab Vedotin

       Tisotumab Vedotin靶向細(xì)胞表面TF蛋白，藥物裂解后，釋放出MMAE，破壞腫瘤細(xì)胞復(fù)制的微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞復(fù)制受阻和腫瘤細(xì)胞死亡。用于治療化療期間或化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率為24%，中位無進(jìn)展生存期為4.2月。

       14. 恩美曲妥珠單抗（生物類似物）

       該藥為恩美曲妥珠單抗的生物類似物，上文已有介紹。

       15. 索米妥昔單抗

       索米妥昔單抗是全球首 個靶向葉酸受體α（FRα）的抗體偶聯(lián)藥物，該藥于去年12月獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療FRα陽性且既往接受過1-3線系統(tǒng)性治療的鉑耐藥卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)腹膜癌的成年患者，其大中華地區(qū)權(quán)益已轉(zhuǎn)讓給華東醫(yī)藥，目前在國內(nèi)已獲得CDE優(yōu)先審批資格，今年8月華東醫(yī)藥在海南博鰲正式啟動鉑耐藥卵巢癌的真實世界研究。

       小結(jié)

       ADC藥物概念早在一百年即被提出，然而受限于技術(shù)壁壘較高，始終發(fā)展較為緩慢，近年來，隨著偶聯(lián)技術(shù)的快速發(fā)展，產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)入快車道，已成為生物醫(yī)藥最為炙手可熱的領(lǐng)域，資本不斷加碼布局該領(lǐng)域，近五年累計融資事件數(shù)超120件、融資總金額超870億元。國內(nèi)外龍頭企業(yè)及Biotech紛紛加大該領(lǐng)域布局，研究熱度持續(xù)上升，但也帶來了該領(lǐng)域靶點(diǎn)扎堆、同質(zhì)化研究現(xiàn)象，未來如何進(jìn)行差異化布局將是企業(yè)重點(diǎn)思考的方向。