美國食品藥品管理局（FDA）的加速批準(zhǔn)途徑始于1992年，最初是為鼓勵艾滋病治療藥物的開發(fā)而設(shè)立的，后來慢慢擴展到其他臨床急需治療藥物。這一政策的核心是允許使用替代終點，從而幫助FDA能夠更快地批準(zhǔn)某些藥物。
加速批準(zhǔn)途徑包括快速通道（Fast Track）、突破性療法（Breakthrough Therapy）、優(yōu)先審評（Priority Review），以及加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval）。其中，快速通道、突破性療法和優(yōu)先審評是特定藥物資格認定，而加速批準(zhǔn)是藥物批準(zhǔn)途徑。
FDA規(guī)定，加速批準(zhǔn)的藥物在上市后仍需繼續(xù)開展確證性臨床試驗，來觀察藥物的臨床療效。如果藥物能提供臨床獲益，最終將獲得常規(guī)批準(zhǔn)或完全批準(zhǔn)。如果藥物不能證實臨床獲益，F(xiàn)DA有權(quán)撤銷原來的加速批準(zhǔn)。
加速批準(zhǔn)政策自實施以來，已有近300個藥品通過此途徑獲得批準(zhǔn)，其中13%已被FDA撤銷批準(zhǔn)。不過，由于"后續(xù)研究失敗"與"FDA試圖撤回加速批準(zhǔn)"之間存在漫長的鴻溝，因此，F(xiàn)DA對加速批準(zhǔn)的撤回并不容易。
Oncopeptides因核心產(chǎn)品被撤市，起訴FDA
近日，Oncopeptides就其核心藥物Pepaxto被FDA撤銷加速批準(zhǔn)一事，向FDA提出上訴，以求重回美國市場。
Pepaxto（Melphalan flufenamide,Melflufen）是一款靶向氨肽酶的多肽偶聯(lián)（PDC）藥物。結(jié)構(gòu)上，Pepaxto由烷化劑類化療藥Melphalan與對氟苯 丙 胺酸乙酯通過酰胺鍵結(jié)合而成。Oncopeptides利用PDC平臺開發(fā)出Pepaxto，將烷化劑Melphalan有效荷載遞送至腫瘤細胞中，隨后，Pepaxto的偶聯(lián)肽被氨肽酶裂解，釋放出melphalan，起到特異性殺傷作用。臨床前試驗顯示，Pepaxto殺死骨髓瘤細胞的效力比直接使用烷化劑高50倍。
2021年2月，基于在骨髓瘤患者中的II期臨床試驗HORIZON的結(jié)果，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Pepaxto上市，并要求Oncopeptides繼續(xù)開展驗證性III期臨床試驗。
在隨后的III期臨床試驗中，Pepaxto在總生存期上表現(xiàn)不佳，使用Pepaxto的患者中位生存期為19.7 個月，而泊馬度胺組的中位生存期為25個月，而且Pepaxto組增加了多發(fā)性骨髓瘤患者的死亡風(fēng)險。
2021年7月，F(xiàn)DA暫停了Pepaxto的III期臨床試驗，并發(fā)出了安全性警告。在當(dāng)年10月底的腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議上，對Pepaxto的安全性進行了評估。
2021年10月，Oncopeptides主動提交了Pepaxto在美國的撤市申請，股價因此暴跌77%。幾個月后，2022年1月，Oncopeptides卻反過來表示撤回Pepaxto退市的申請，原因是Oncopeptides認為，在亞組分析中，雖然年輕人使用泊馬度胺的存活率更高，但是對于老年人來說，使用Pepaxto的存活率幾乎是泊馬度胺的兩倍。因此，Pepaxto要求FDA重新審查臨床數(shù)據(jù)。
2022年9月23日，ODAC以14:2的投票結(jié)果對"Pepaxto收益-風(fēng)險狀況是否對目前適應(yīng)癥患者群體有利？"這一問題給出了否定意見。2022年12月7日，F(xiàn)DA正式宣布撤銷對Pepaxto的加速批準(zhǔn)，禁止其在市銷售。
不過Oncopeptides并未接受失去美國市場的現(xiàn)狀。今年8月，Oncopeptides對FDA的撤回提出上訴，抨擊了FDA對試驗結(jié)果的解釋，并表示FDA對試驗結(jié)果的分析不正確，Pepaxto不應(yīng)該撤出美國市場。
今年9月，Oncopeptides又在Haematologica雜志上發(fā)表文章，力證Pepaxto治療組的無進展生存期數(shù)據(jù)更優(yōu)。不過，這一結(jié)果對Pepaxto重返美國市場，或許助益不大。
"加速批準(zhǔn)"連遭挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA被賦予"加速撤回"權(quán)力
在Pepaxto之前，羅氏的抗VEGF藥物Avastin和AMAG的預(yù)防早產(chǎn)藥物Makena在遭到FDA撤銷"加速批準(zhǔn)"后均提出了上訴。
Avastin于2004年首次獲FDA批準(zhǔn)上市，用于和化療藥物聯(lián)用治療晚期大腸癌。后來其適應(yīng)癥慢慢擴展至非小細胞肺癌、腎細胞癌等。2008年，在羅氏的一再努力和堅持下，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Avastin治療晚期乳腺癌的適應(yīng)癥。
不過在2009年，羅氏提交的驗證療效補充臨床試驗中，Avastin組在無進展生存期的延長十分有限。2010年，ODAC以12:1的投票結(jié)果，建議撤銷Avastin與紫杉醇聯(lián)用一線治療晚期乳腺癌的加速批準(zhǔn)。
羅氏當(dāng)然不愿意失去晚期乳腺癌這個大市場，于是對FDA提起上訴。不過最終以撤銷對Avastin的加速批準(zhǔn)結(jié)束。2011年11月18日，F(xiàn)DA正式撤回對Avastin晚期乳腺癌適應(yīng)癥的加速批準(zhǔn)。
而預(yù)防早產(chǎn)藥物Makena的撤市過程更為曲折。Makena最初由AMAG制藥公司開發(fā)，2020年，AMAG被Covis制藥收購。2011年，Makena獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于孕婦早產(chǎn)的預(yù)防。臨床試驗結(jié)果顯示，Makena治療組37周以下分娩的風(fēng)險為36.3%，對照組為54.9%；35周以下分娩的風(fēng)險為20.6%，對照組為30.7%。Makena能夠顯著降低早產(chǎn)風(fēng)險約33%的概率。
2019年，Covis姍姍來遲的遞交了Makena臨床III期結(jié)果，卻未能達到預(yù)期臨床獲益，療效甚至不如安慰劑。同一年，ODAC以9:7的投票結(jié)果建議Makena撤出市場。
Covis并未接受這一建議，而是繼續(xù)掙扎。直到2022年10月，F(xiàn)DA專就Makena問題舉行了三天的聽證會，最終以14：1的投票結(jié)果支持將Makena撤市。
2023年4月6日，在聽證會召開6個月后，F(xiàn)DA 正式發(fā)布了Makena的撤市決定。
至此，一個已上市銷售12年、最終被認定無效的加速批準(zhǔn)藥物終于退出了市場。從Makena 撤市過程中產(chǎn)生的253份相關(guān)文件和資料中，可見撤銷加速批準(zhǔn)流程的復(fù)雜、繁瑣、耗時。
為了提高FDA撤回加速批準(zhǔn)藥物的能力，去年6月，美國國會通過了一項改革法案。目的是讓FDA對加速批準(zhǔn)項目有更多控制權(quán)，包括FDA能夠在加速批準(zhǔn)之前要求藥企進行驗證性試驗，可強制其及時完成等。而對于不能證明療效的加速批準(zhǔn)藥物，F(xiàn)DA不需走很多流程就可將其從市場上快速撤出。
主要參考資料：
1.https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-confirm.
2.Oncopeptides publishes two articles with results from ANCHOR and LIGHTHOUSE studies in Haematologica；Oncopeptides.
3.FDA adcomm again votes to pull controversial pre-term birth drug from the market；Endpoints News.
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