9月11日，諾華宣布已決定停止GT005（PPY988）用于治療干性年齡相關(guān)黃斑變性（dry-AMD）繼發(fā)性地圖樣萎縮（GA）的開發(fā)。

       GA是干性AMD的一種高級(jí)形式。AMD是55歲以上人群永 久性視力喪失的主要原因。隨著疾病的進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致GA，使得視網(wǎng)膜細(xì)胞出現(xiàn)不可逆的變性，中心視力逐漸乃至永 久喪失，全球約800萬GA患者。

       來自：諾華官網(wǎng)

       GT005是Gyroscope Therapeutics研發(fā)的一款基于AAV2載體的一次性基因療法。2021年12月，諾華以8億美元首付款和7億美元潛在里程金的交易額收購該公司并獲得了GT005的所有權(quán)益。

       GT005可以通過促進(jìn)補(bǔ)體因子I（CFI）的分泌讓過度激活的補(bǔ)體系統(tǒng)恢復(fù)平衡，緩解眼部炎癥，保護(hù)視力。補(bǔ)體系統(tǒng)過度活躍通常會(huì)導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生，對(duì)人體健康造成損害，而且被證明與AMD的發(fā)生和進(jìn)展高度相關(guān)。

       此前，GT005已獲得FDA快速通道資格。此次諾華停止GT005研究的決定是基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議，該委員會(huì)得出的結(jié)論是，II 期 HORIZON 試驗(yàn)的總體效益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不支持GT005用于GA的進(jìn)一步開發(fā)，已達(dá)到無效標(biāo)準(zhǔn)。

       不過雖然項(xiàng)目終止了，諾華仍會(huì)確保繼續(xù)對(duì)接受GT005治療的患者進(jìn)行長期安全性隨訪。

       GA的治療選擇有限，直到今年，才有兩款新藥獲FDA批準(zhǔn)。今年2月份，生物技術(shù)公司 Apellis 宣布，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了其開發(fā)的一款名為Syfovre的藥物用于治療由AMD引起的GA，這是FDA批準(zhǔn)的第一款治療GA的藥物。

       來自：Apellis 官網(wǎng)

       Syfovre藥物是一款補(bǔ)體C3蛋白抑制劑，是一種由13個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽類藥物，能夠抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成，進(jìn)而在源頭抑制補(bǔ)體通路。

       另外今年8月，Iveric Bio研發(fā)的一款名為Izervay的藥物也獲得FDA批準(zhǔn)用于GA的治療。Izervay是一款補(bǔ)體C5蛋白抑制劑，再次驗(yàn)證了補(bǔ)體抑制劑路徑治療GA的可行性。

       不過，這類藥物旨在阻斷部分免疫系統(tǒng)，更多起到減緩眼部病變的作用。諾華則是希望從基因療法上提供一些治愈可能。

       諾華在眼科領(lǐng)域的布局

       眼科領(lǐng)域作為諾華的核心管線，一直受到重視。2018年，諾華與Spark Therapeutics簽訂許可協(xié)議，以1.05億美元的預(yù)付款以及后續(xù)近6500萬美元的里程碑付款，獲得后者的基因療法Luxturna在美國市場(chǎng)之外的權(quán)益。

       Luxturna是一款A(yù)AV基因療法，通過視網(wǎng)膜下注射途徑進(jìn)行給藥。于2017年獲FDA批準(zhǔn)上市用于治療由RPE65基因突變引起的遺傳性視網(wǎng)膜疾病。

       2020年，諾華以2.8億美元收購眼科基因療法公司Vedere Bio。諾華稱，Vedere的技術(shù)有可能治療所有遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良癥（IRD），這是一種影響全球2多萬人的遺傳疾病，通常會(huì)導(dǎo)致完全失明。

       2021年9月，諾華又宣布收購Arctos Medical，以拓展其光遺傳學(xué)產(chǎn)品管線，通過獲得Arctos公司在臨床前光遺傳學(xué)AAV基因治療項(xiàng)目和引進(jìn)具有獨(dú)特作用機(jī)制的Arctos專有技術(shù)，進(jìn)一步增強(qiáng)諾華在開發(fā)眼科基因療法方面的能力。

       除諾華外，羅氏、艾伯維等制藥巨頭也通過BD、并購等方式，將眼科療法納入業(yè)務(wù)版圖。

       羅氏眼科領(lǐng)域布局

       羅氏在眼科領(lǐng)域布局頗豐。旗下Faricimab（法瑞西單抗/Vabysmo）是全球首 款眼科雙抗，于2022年1月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療新生血管或濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)和糖尿病黃斑水腫(DME)。

       Faricimab是首 個(gè)被批準(zhǔn)用于眼科的VEGF-A/ANG-2雙抗。ANG-2和VEGF-A信號(hào)會(huì)破壞血管的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)產(chǎn)生新生血管和增加炎癥，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變進(jìn)而喪失視力。Faricimab通過阻斷VEGF-A的信號(hào)通路，有效控制新生血管的形成。同時(shí)，F(xiàn)aricimab還可抑制ANG-2信號(hào)來改善血管穩(wěn)定性和減輕視網(wǎng)膜炎癥。

       此外，與單純anti-VEGF療法相比，F(xiàn)aricimab可用于治療多種視網(wǎng)膜疾病。

       2022年，F(xiàn)aricimab全球銷售額為 5.91 億瑞士法郎； 2023上半年，全球銷售額已達(dá)9.57億瑞士法郎，擠入羅氏產(chǎn)品銷售額前8名行列，潛力巨大。

       目前，羅氏還在拓展Faricimab的新適應(yīng)癥。今年5月，F(xiàn)DA 已受理Faricimab用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）的上市申請(qǐng)，PDUFA目標(biāo)審評(píng)日期為12 月22日。

       Susvimo（雷珠單抗）是羅氏研發(fā)的一種血管內(nèi)皮 生長因子 (VEGF) 抑制劑，旨在結(jié)合并抑制 VEGF-A。Susvimo在患者眼中植入一個(gè)可以定期補(bǔ)充藥物的移植體，可在長達(dá)數(shù)月的時(shí)間里持續(xù)釋放Susvimo，避免了頻繁眼部注射。

       Susvimo于2021 年10月，獲 FDA 批準(zhǔn)用于玻璃體內(nèi)治療先前對(duì)至少兩次抗VEGF注射有反應(yīng)的nAMD患者。

       RO7200220是羅氏研發(fā)的一款抗IL-6單抗，用于治療葡萄膜炎性黃斑水腫（UME）。白細(xì)胞介素-6（IL-6）是感染或組織損傷時(shí)釋放的一種重要的促炎細(xì)胞因子，有助于先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。而過量的IL-6產(chǎn)生可導(dǎo)致慢性炎癥疾病的發(fā)展。

       研究發(fā)現(xiàn)，UME是一種由免疫系統(tǒng)異常反應(yīng)引發(fā)的眼部疾病，通常與免疫反應(yīng)過度相關(guān)，且IL-6的水平經(jīng)常會(huì)在這種疾病中顯著升高。IL-6可能通過促進(jìn)炎癥、增加血管滲透性，導(dǎo)致黃斑區(qū)的積液，從而引發(fā)黃斑水腫。因此，抑制IL-6可能是治療UME的潛在策略。

       目前，RO7200220正在進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照III期研究，旨在評(píng)價(jià)RO7200220玻璃體內(nèi)給藥的有效性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。

       艾伯維眼科領(lǐng)域布局

       Vuity是艾伯維眼科管線的一款重要產(chǎn)品，于2021年10月獲FDA批準(zhǔn)用于治療老花眼，成為首 個(gè)專門用于治療老花眼的滴眼液?；贗II期臨床研究表明，Vuity可在15分鐘內(nèi)起效，持續(xù)時(shí)間長達(dá)6小時(shí)（按第30天計(jì)算）。Vuity采用專有的pHast技術(shù)，使Vuity能夠快速適應(yīng)淚膜的生理PH值。Vuity能夠利用眼睛自身的能力來縮小瞳孔大小，在不影響遠(yuǎn)視力的情況下改善近視。

       同年9月，艾伯維與Regenxbio達(dá)成合作，共同開發(fā)合作一款眼科基因治療藥物RGX-314，用于治療wAMD、糖尿病性視網(wǎng)膜病變 (DR) 和其他慢性視網(wǎng)膜疾病。

       RGX-314使用了Regenxbio公司的NAV技術(shù)平臺(tái)，通過AAV8載體將編碼可以中和VEGF活性的抗體Fab片段的基因送入細(xì)胞，目前正在wAMD患者中開展一項(xiàng)通過視網(wǎng)膜下注射給藥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，以及在wAMD患者和DR患者中開展通過脈絡(luò)膜上腔注射給藥的兩項(xiàng)II期臨床研究。

       RGX-314作為一款基因療法，將編碼anti-VEGF抗體片段的基因送入細(xì)胞，提供了只需一次性注射即可治療wAMD的可能。此外，除了標(biāo)準(zhǔn)的視網(wǎng)膜下注射給藥途徑，RGX-314還提供了一種風(fēng)險(xiǎn)更小的經(jīng)脈絡(luò)膜上腔遞送給藥方式，微針穿透鞏膜后在鞏膜和脈絡(luò)膜之間的腔室釋放藥物，藥物擴(kuò)散到眼睛的后部而靶向目標(biāo)細(xì)胞。這些潛在優(yōu)勢(shì)都有望大大提升wAMD患者的治療體驗(yàn)。

       眼科賽道用藥領(lǐng)域向來是長期的黃金賽道，人口基數(shù)大，需求大，在這條賽道上，藥品研發(fā)速度以及創(chuàng)新性和差異化，將成為未來脫穎而出的關(guān)鍵。

       主要參考資料：

       1、Novartis Drops Eye Disease Gene Therapy from $800M Gyroscope Acquisition；Biospace.

       2、https://www.fiercepharma.com/pharma/apellis-wins-fda-approval-first-geographic-atrophy-drug.

       3、https://endpts.com/fda-approves-apellis-retinal-disease-drug-as-competitor-expects-august-decision/.

       4、https://www.crunchbase.com/organization/apellis-pharmaceuticals.