近日，和黃醫(yī)藥「沃利替尼片」在國(guó)內(nèi)被CDE擬納入突破性治療品種，用于治療經(jīng)過(guò)至少二線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MET基因擴(kuò)增的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食道連接部腺癌。
沃利替尼（會(huì)更名為賽沃替尼）是阿斯利康與和黃醫(yī)藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種強(qiáng)效、高選擇性口服間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）抑制劑，2021年6月在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于治療含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的、具有MET外顯子14跳躍突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），商品名為沃瑞沙。
此外，賽沃替尼還被開(kāi)發(fā)用于資料胃癌、腎細(xì)胞癌等。其中賽沃替尼單藥治療中國(guó)MET擴(kuò)增局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJ）的2期臨床研究亮相2023年AACR年會(huì)。
該研究是一項(xiàng)單臂、多隊(duì)列、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽研究，共入組20例經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室FISH檢測(cè)確認(rèn)為MET擴(kuò)增的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，這些患者既往經(jīng)過(guò)至少一線(xiàn)系統(tǒng)性治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。研究中，入組患者將根據(jù)基線(xiàn)體重接受賽沃替尼600mg（≥50kg）QD 或400mg（＜50kg） QD治療，21天為一周期，直至疾病進(jìn)展、死亡、出現(xiàn)不可耐受的毒 性或方案中規(guī)定的其他終止標(biāo)準(zhǔn)。
數(shù)據(jù)顯示：獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）確認(rèn)的ORR為45%。中位隨訪(fǎng)時(shí)間5.5個(gè)月時(shí)，4個(gè)月的緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）率為85.7%。
安全性方面，研究中最常見(jiàn)的≥3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）（≥5%）是血小板計(jì)數(shù)下降、超敏反應(yīng)、貧血、中性粒細(xì)胞減少和肝功能異常。所有患者中，只有1例患者因4級(jí)肝功能異常而停止治療，沒(méi)有患者因TRAE死亡。
此次賽沃替尼被CDE擬納入突破性治療品種，將加速其在MET擴(kuò)增晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌適應(yīng)癥上的進(jìn)度，期待賽沃替尼可以早日斬獲此適應(yīng)癥。
關(guān)于MET及其抑制劑研究進(jìn)展
MET基因位于人類(lèi)7號(hào)染色體長(zhǎng)臂（7q21-31），其編碼的蛋白為c-MET。c-MET是一種具有自主磷酸化的跨膜受體，其與HGF結(jié)合后可參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程，如分化、增殖、上皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、血管生成和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)等。研究發(fā)現(xiàn)，HGF/c-MET信號(hào)通路異常會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生發(fā)展，而且c-MET信號(hào)通路的過(guò)表達(dá)與臨床預(yù)后不良和EGFR抑制劑的耐藥密切相關(guān)。
MET基因異常主要包括 MET 14外顯子跳躍突變、MET擴(kuò)增、MET過(guò)表達(dá)、MET激酶域突變和MET融合等。MET異常的分子機(jī)制十分復(fù)雜，以MET14外顯子跳躍突變?yōu)槔篗ET14外顯子編碼區(qū)段的JM結(jié)構(gòu)域包含Y1003和c-Cbl E3泛素連接酶結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)MET14外顯子或其側(cè)翼內(nèi)含子的位點(diǎn)突變或缺失時(shí)可影響剪接序列，從而使前信使核糖核酸（mRNA）在剪接過(guò)程中發(fā)生MET14外顯子跳躍，導(dǎo)致Y1003和c-Cbl的結(jié)合位點(diǎn)缺失使受體的泛素化降低，從而導(dǎo)致MET蛋白降解，MET信號(hào)持續(xù)激活，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
研究發(fā)現(xiàn)，MET基因異常主要發(fā)生在實(shí)體瘤中，而且不同腫瘤中其發(fā)生率和異常類(lèi)型還有差異，詳見(jiàn)下圖。因此，MET被認(rèn)為是腫瘤藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。
來(lái)源：丁香園腫瘤時(shí)間
目前，全球已批準(zhǔn)5款高選擇性MET抑制劑，詳見(jiàn)下表。這五款藥物均被批準(zhǔn)用于治療NSCLC，不過(guò)強(qiáng)生的Rybrevant是一款EGFR/MET靶向雙抗，另外4款均是小分子化藥。除了這5款藥物，全球還批準(zhǔn)了幾款包括MET靶點(diǎn)在內(nèi)的多靶點(diǎn)激酶抑制劑，如克唑替尼、卡博替尼、恩莎替尼。
此外，目前全球還有多款在研MET抑制劑，詳見(jiàn)下表。在研MET抑制劑主要被開(kāi)發(fā)用于治療實(shí)體瘤，而且其藥物類(lèi)型比較多樣，包括化藥、單抗、雙抗、三抗和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。研發(fā)進(jìn)度上，浦潤(rùn)奧生物的伯瑞替尼、正大天晴的安奈克替尼和正大天晴/賽林泰的Envonalkib進(jìn)展較快，均已經(jīng)申請(qǐng)上市。其中浦潤(rùn)奧生物的伯瑞替尼是一款高選擇性MET抑制劑，其用于治療MET外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的上市申請(qǐng)正在國(guó)內(nèi)接受優(yōu)先審查。
總結(jié)
整體來(lái)看，近年來(lái)MET賽道進(jìn)入收獲期，自2020年以來(lái)多款高選擇MET抑制劑獲批上市，伯瑞替尼等三款藥物已申報(bào)上市，幾十款在研藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。此外，MET賽道出現(xiàn)百花齊放局面，藥物類(lèi)型比較多元化。期待未來(lái)有更多MET抑制劑獲批上市，造福廣大實(shí)體瘤患者。
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