近日FDA批準(zhǔn)渤健/Sage Therapeutics口服新藥Zurzuvae（zuranolone，50mg）上市，這是首 款也是目前唯一一款批準(zhǔn)用于成人產(chǎn)后抑郁癥（PPD）的口服治療藥物。FDA同時(shí)發(fā)布了一份針對(duì)嚴(yán)重抑郁癥（MDD）的完整回復(fù)信（CRL）。

       Zurzuvae是一種每日一次、為期兩周的在研療法，Zurzuvae是一種口服神經(jīng)活性類(lèi)固醇γ-氨基丁酸A型（GABA A）受體陽(yáng)性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，GABA系統(tǒng)是大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的主要抑制性信號(hào)通路，對(duì)調(diào)節(jié)CNS功能有重要作用。

       Zurzuvae靶向的是負(fù)責(zé)情緒、喚醒行為和認(rèn)知等功能的大腦網(wǎng)絡(luò)，可快速改善產(chǎn)后抑郁癥女性的抑郁癥狀。此次獲FDA批準(zhǔn)主要是基于兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究結(jié)果。在試驗(yàn)1中，PPD患者接受每日晚間一次50 mg Zurzuvae或安慰劑治療，持續(xù)14天。在研究2中，PPD患者接受另一種zuranolone產(chǎn)品（約等于40 mg Zurzuvae）或安慰劑治療14天。兩項(xiàng)研究中的患者在經(jīng)過(guò)14天治療后，再持續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)至少4周。兩項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是在第15天測(cè)量17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）的總分，以評(píng)估患者抑郁癥狀的變化。分析顯示，與安慰劑組相比，Zurzuvae組患者的抑郁癥狀明顯改善。在第42天（Zurzuvae末次給藥后4周）仍維持治療效果。

       在安全性方面，Zurzuvae最常見(jiàn)的副作用包括嗜睡、頭暈、腹瀉、疲勞、尿路感染等。而且Zurzuvae可能導(dǎo)致胎兒損害，女性應(yīng)在服用Zurzuvae期間和服用后一周內(nèi)采取有效的避孕措施。

       在針對(duì)MDD的研究中，關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)WATERFALL的結(jié)果顯示，在第15天時(shí)，通過(guò)17項(xiàng)HAMD-17評(píng)估，與安慰劑相比，Zurzuvae使患者抑郁癥狀獲得統(tǒng)計(jì)顯著且具有臨床意義的減輕（p=0.0141）。

       Zurzuvae具有在14天快速緩解抑郁癥狀的潛力，與市面上大部分抑郁藥物需要約6-8周才能見(jiàn)效相比，具有差異性。

       不過(guò)對(duì)于MDD適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，F(xiàn)DA發(fā)布了完整回復(fù)信，信中表示，該申請(qǐng)沒(méi)有提供實(shí)質(zhì)性的有效性證據(jù)來(lái)支持批準(zhǔn)Zurzuvae治療MDD，還需要進(jìn)行一項(xiàng)或多項(xiàng)額外的研究。渤健和Sage正在審查反饋并評(píng)估下一步行動(dòng)。

       對(duì)于PPD適應(yīng)癥，渤健表示Zurzuvae在美國(guó)緝毒局將其列為受控藥物（DEA）后不久上市，預(yù)計(jì)將在90天內(nèi)上市。

       PPD未滿(mǎn)足臨床需求巨大

       抑郁癥是以抑郁心境為主要特點(diǎn)的情感障礙，病因尚未明確，一般認(rèn)為是生物、心理與社會(huì)環(huán)境等諸多因素導(dǎo)致其產(chǎn)生。其中，MDD 以至少兩周的廣泛性情緒低落、低自尊、以及對(duì)于令人愉快的活動(dòng)失去興趣為主要特征。與其他形式的抑郁癥一樣，產(chǎn)后抑郁癥特征（PPD）包括悲傷和/或?qū)^(guò)去喜歡的活動(dòng)失去興趣，感受快樂(lè)的能力下降?；颊弑憩F(xiàn)出認(rèn)知障礙、喪失能量、有內(nèi)疚感、注意力不集中，或在某些情況下出現(xiàn)自殺念頭，是懷孕期間和懷孕后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。

       在抑郁癥的基礎(chǔ)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)GABA是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可平衡興奮性和抑制性神經(jīng)信號(hào)傳遞，抑郁癥患者神經(jīng)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)平衡受損，血漿和腦脊液中GABA水平降低。

       在此基礎(chǔ)上，2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一款專(zhuān)門(mén)針對(duì)PPD的藥物Zulresso(Brexanolone)，該藥由Sage Therapeutics研發(fā)。其活性成分別孕烯醇酮是一種GABA受體正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，能夠通過(guò)與受體結(jié)合并增加GABA1對(duì)神經(jīng)元的抑制作用來(lái)增強(qiáng)天然存在的GABA的反應(yīng)，產(chǎn)生抗抑郁和焦慮作用。

       在對(duì)18至45歲患有PPD的女性進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示，在改善抑郁癥狀方面，Zulresso 90 mcg/kg/小時(shí)劑量組優(yōu)于安慰劑，并表現(xiàn)出療效的持續(xù)性。而且其主要成分別孕烯醇酮很少經(jīng)乳汁分泌，因此對(duì)嬰兒具有良好的安全性。但是別孕烯醇酮無(wú)法口服，否則將被快速代謝掉，因此只能將其開(kāi)發(fā)為注射劑形式。

       Zulresso需通過(guò)靜脈注射60小時(shí)（2.5天）來(lái)保證穩(wěn)定的血藥濃度和治療作用。在靜注過(guò)程中，藥物存在過(guò)度鎮(zhèn)靜和意識(shí)喪失風(fēng)險(xiǎn)，因此需要醫(yī)護(hù)人員密切監(jiān)護(hù)，而且只能在其他多種藥物無(wú)效后才考慮給患者使用Zulresso。

       Zurzuvae是在Zulresso的基礎(chǔ)上研發(fā)的，將為PPD患者帶來(lái)更多的選擇。

       Zurzuvae的商業(yè)化前景值得期待嗎？

       藥品獲批上市只是第一步，后面的商業(yè)化才是考驗(yàn)藥企的重頭戲。根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)，Zulresso上市后，定價(jià)為7450美元/瓶，一個(gè)療程的花銷(xiāo)約為34000美元，高昂的價(jià)格使許多PPD患者望而卻步，Zulresso上市后不出所料反應(yīng)低迷。2020年，Zulresso銷(xiāo)售額為670萬(wàn)美元，2021年僅630萬(wàn)美元，只達(dá)到分析師預(yù)期的24%。

       目前，渤健/Sage尚未公布Zurzuvae的售價(jià)，而價(jià)格幾乎決定了該藥是否列入處方藥范圍。雖然BMO Capital Markets預(yù)測(cè)，到2030年預(yù)計(jì)將有近2.4萬(wàn)名美國(guó)女性接受Zurzuvae治療，銷(xiāo)售額將達(dá)到5.67億美元。但現(xiàn)實(shí)情況如何，還需時(shí)間驗(yàn)證。

       Zurzuvae和Leqembi是渤健近來(lái)寄予厚望的藥物。其中Leqembi是渤健旗下第二款阿爾茨海默癥藥物，于今年7月獲FDA批準(zhǔn)上市，也是近20年來(lái)首 款獲得FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默癥藥物，其年治療費(fèi)用約為2.65萬(wàn)美元。

       渤健近年來(lái)一直處于業(yè)績(jī)乏力的狀態(tài)，亟需重磅藥物翻身。在2023H1業(yè)績(jī)報(bào)告中，渤健上半年總營(yíng)收為49.19億美元，同比下跌4%，凈利潤(rùn)為9.81億美元，同比下跌23.2%，形勢(shì)非常緊迫。在財(cái)報(bào)中，渤健發(fā)布了旨在降本增效的Fit for Growth計(jì)劃，目標(biāo)是在2025年前節(jié)省10億美元運(yùn)營(yíng)開(kāi)支，其中3億美元將被重新投入產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和商業(yè)發(fā)布，因此，到2025年，公司將凈節(jié)省約7億美元。這項(xiàng)計(jì)劃包括裁員約1000人。而調(diào)整管線和人員的一個(gè)主要目的，就是為了全力以赴即將開(kāi)啟的Zurzuvae和Leqembi的上市商業(yè)化工作。

       產(chǎn)后抑郁仍是一片藍(lán)海市場(chǎng)，渤健這次能否抓住機(jī)遇打一場(chǎng)漂亮的翻身仗，Zurzuvae在渤健的推廣下能否成為“爆款”，值得期待。

       主要參考資料：

       1、FDA Approves First Oral Treatment for Postpartum Depression. Retrieved August 4, 2023 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-treatment-postpartum-depression.

       2、https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-sage-therapeutics-announce-fda-accepts-filing-new.

       3、A new generation of antidepressants: an update on the pharmaceutical pipeline fornovel and rapid-acting therapeutics in mood disorders based on glutamate/GABAneurotransmitter systems.Drug Discovery Today https://doi.org/10.1016/j.drudis.2018.11.007.