近日，馴鹿生物與信達生物聯(lián)合開發(fā)的BCMA靶向CAR-T產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液在國內(nèi)獲批上市，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者，這是國內(nèi)獲批的第三款CAR-T產(chǎn)品，是全球范圍內(nèi)獲批的第九款CAR-T產(chǎn)品。
就目前來看，全球CAR-T療法從2017年Kymriah獲批以后，已經(jīng)走過了近六年時光，從銷售額來看，全球CAR-T市場規(guī)模已從2017年的0.1億美元增至2022年的近27億美元。
Gilead成為了最大贏家，Yescarta在去年銷售額達到了11.6億美元成為CAR-T產(chǎn)品中首 款重磅炸 彈，而國內(nèi)在復星凱特的奕凱達2021年獲批以后，也已經(jīng)在兩年內(nèi)迎來三款CAR-T產(chǎn)品，藥明巨諾的倍諾達在獲批兩年時間內(nèi)，在2022全年營收為1.46億元，同比增長373.1%，盡管120萬一針的天價也頻頻重上熱搜，但在國內(nèi)醫(yī)保支付捉襟見肘的情況之下，國內(nèi)CAR-T的商業(yè)化也還是給了市場一定期待。
但稍顯遺憾的是，盡管CAR-T療法目前已經(jīng)在血液腫瘤領域取得了多個適應癥重大突破，但你我都知道，盡管在五年內(nèi)就已經(jīng)成長出了重磅炸 彈，但血液腫瘤患病率卻不高，全球血液瘤患者年新增人數(shù)，在所有新發(fā)腫瘤中的占比不到10%，換句話而言，留給市場的想象空間有，但不大。
那么廣闊的市場空間在哪，答案當然是實體瘤領域，作為目前CAR-T療法開發(fā)最深入的兩大區(qū)域之一，再綜合國內(nèi)的市場準入政策以及目前的生物醫(yī)藥資本環(huán)境，CAR-T對于實體瘤的攻克，已經(jīng)箭在弦上，在血液腫瘤上優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，也讓更多的患者期待，CAR-T，在近些年間也到了必須要翻過實體瘤這座大山的時刻。
01
實體瘤臨床開發(fā)進展：靶點分散，中美一騎絕塵
就數(shù)據(jù)來看，CAR-T在實體瘤上的探索仍處于早期階段，截至去年年底，在美國NIH上登記的臨床試驗為249項，其中臨床研究基本處于早期研究階段（Ⅰ/Ⅱ期），靶點分布也極為分散，包括了磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、GD2、EGFR、間皮素（MSLN）、MUC-1、HER-2、PSMA等，其中布局MSLN以及GPC3的CAR-T產(chǎn)品最多，二者占所有臨床試驗的20%以上。
圖1：CAR-T在實體瘤上靶點分布以及適應癥探索情況（數(shù)據(jù)截至2022年11月底，參考文獻2）
由上圖不難看出，中國是目前CAR-T在實體瘤上探索最活躍的國家，臨床試驗超過了一般比例，而就適應癥而言，目前CAR-T在實體瘤上探索最多的為母細胞瘤（16.1%）、肝細胞癌（14.5%）、惡性膠質(zhì)瘤（14.5%），而在大癌種上的探索稍微保守一些：胃癌（12.0%）以及肺癌（10.8%）。
以MSLN為例，其是一種存在于正常間皮細胞上的分化抗原，但在正常組織中的生物學功能并不是很清楚，但目前的證據(jù)表明間皮素在腫瘤細胞粘附、進展、增殖、存活和化療耐藥中具有潛在的意義。間皮素在多種實體腫瘤中存在過表達現(xiàn)象，而以間皮素為靶點的CAR T細胞也已在間皮瘤、上皮性卵巢癌、胰 腺導管腺癌( PDAC )、肺癌、子宮癌、三陰性乳腺癌( TNBC )、胃癌( GC )、結(jié)直腸癌、食管癌、肝細胞癌( HCC）以及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤/ Merkel細胞癌中進行了臨床研究。
就臨床設計思路而言，目前多項Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)開展，以單藥治療或與其他療法(包括免疫檢查點抑制劑( ICIs )和標準化藥治療)的聯(lián)合治療為主，符合目前免疫治療的主流選擇思路，此外也有運用CRISPR - Cas9技術對慢病毒介導的抗間皮素CAR T細胞進行基因修飾，結(jié)合基因編輯技術結(jié)合CAR-T推進實體瘤適應癥開發(fā)，目前也取得了早期的一些臨床數(shù)據(jù)，安全性良好但有效性數(shù)據(jù)不佳，這也是目前CAR-T產(chǎn)品在實體瘤適應癥探索上遇到的普遍問題。
02
困難重重，實體瘤開發(fā)亟需破局
和目前BCMA CAR-T在多發(fā)性骨髓瘤以及CD19 CAR-T在B細胞淋巴瘤上取得的良好的臨床數(shù)據(jù)相比，靶向多個抗原(碳酸酐酶IX ( CAIX ))、CD171、葉酸受體α ( FR-α )、GD2、HER2、間皮素、EGFRvⅢ或V E G F - R2的第一代CAR-T療法，由于活性有限以及反復出現(xiàn)毒 性，故未能獲得令人滿意的結(jié)果。
與血液系統(tǒng)惡性腫瘤不同，在實體腫瘤中，微環(huán)境阻礙了T細胞的充分激活和持續(xù)存在。首先，乏氧、血管化程度低、富含細胞外基質(zhì)的TME會導致T細胞的少量浸潤，也會因腫瘤抗原丟失而減弱特異性識別，除了CAR-T細胞運輸?shù)侥[瘤部位的挑戰(zhàn)外，腫瘤細胞異質(zhì)性和較差的免疫原性是需要解決的重要問題，以下是筆者通過查閱相關文獻后總結(jié)出來的目前CAR-T療法在實體瘤開發(fā)遇到的挑戰(zhàn)以及目前的開發(fā)策略。
通過上表其實可以總結(jié)出，為了克服實體瘤這一難關，研究者們正全力推進以改進CAR-T細胞療法，通過調(diào)整CAR-T細胞的設計，使其具有更強的殺滅能力和更好的適應性。例如，將CAR-T細胞與其他療法如抗體藥物聯(lián)合使用，可以進一步提高治療效果。另一方面優(yōu)化CAR-T細胞的導向性，使其能夠更精確地識別和攻擊實體瘤細胞。
在未來的研究中，CAR - T細胞治療實體瘤的首要任務仍舊是獲得更精準、更特異的靶點，上文中也已經(jīng)提及，目前針對實體腫瘤的靶點盡管分散，但數(shù)量并不是很多。以NSCLC為例，目前大多數(shù)臨床研究繼續(xù)關注EGFR、HER2及其突變等共同靶點，新的靶點可能為CAR - T細胞治療帶來實體瘤識別方面的突破。此外，通過提高CAR胞外ScFv片段的親和力，構(gòu)建可控的CAR開關，將進一步加強CAR - T細胞的靶點識別特異性，避免腫瘤脫靶效應的發(fā)生。
此外，測序技術和生物信息學的發(fā)展將細胞被分為不同的亞型，這也為CAR-T細胞結(jié)構(gòu)設計提供更多的信息，更好地了解T細胞與其他TME細胞組分之間的信號通路，以及與CAR - T細胞活化和耗竭相關的細胞內(nèi)級聯(lián)反應，將使CAR - T細胞療法在治療實體瘤方面取得更大的成功。此外，研究T細胞以外的免疫細胞可能會取得突破性進展。
圖：CAR-T療法胞內(nèi)開發(fā)挑戰(zhàn)（來自參考文獻1）
03
小 結(jié)
本文沒有提及CAR-T療法老生常談的那幾個問題：臨床安全性/有效性數(shù)據(jù)、生產(chǎn)制造成本、商業(yè)化，在目前全球資本市場遇冷的大背景之下，CAR-T的前景也遇到了更多的不確定性，而作為全球最活躍的CAR-T開發(fā)地區(qū)，在實體腫瘤領域，國內(nèi)企業(yè)完成破局的可能性很大，有傳奇生物的珠玉在前，相信在未來幾年，一定有國內(nèi)企業(yè)可以到達成功彼岸。
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