近日，艾伯維宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）建議批準(zhǔn)atogepant用于每月有4天及以上偏頭痛發(fā)作的成人偏頭痛患者的預(yù)防性治療。如果獲得批準(zhǔn)，atogepant將成為歐盟首 個用于該疾病的每日口服一次CGRP受體拮抗劑。
此次申請批準(zhǔn)主要基于一項III期ADVANCE和PROGRESS研究。其中ADVANCE研究共招募910例患者，隨機分為4組，分別接受每天10mg、30mg、60mg的atogepant或安慰劑治療。
結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，atogepant所有劑量組均達到了主要終點，每月平均偏頭痛天數(shù)分別減少了3.69、3.86、4.2天。劑量從低到高分別有55.6%、58.7%、60.8%的患者實現(xiàn)了每月平均偏頭痛發(fā)作天數(shù)減少50%以上，這一數(shù)據(jù)在安慰組中為29.0%（p≤0.0001）。
在PROGRESS研究中，試驗達到主要研究終點（治療12周后，平均月偏頭痛發(fā)作天數(shù)較基線變化）和所有次要終點。
兩項研究結(jié)果，助力atogepant進軍歐洲市場。Atogepant是一種口服的CGRP受體拮抗劑，CGRP作為偏頭痛發(fā)作機制中的重要靶點，目前研發(fā)進展如何？
百億偏頭痛市場，CGRP異軍突起
偏頭痛是一種復(fù)雜的神經(jīng)血管疾病，每年大約有12%的人群會不同程度受到該疾病的困擾。疾病主要特征是劇烈的頭痛，并可能伴有對光的敏感性（畏光）、聲音敏感性（聲音恐懼）和惡心等其它癥狀。據(jù)估計，全球約有13億偏頭痛患者；而中國大約有1300萬例患者。在患者治療意識不斷提高及創(chuàng)新藥物相繼面世的推動下，業(yè)內(nèi)預(yù)計，2024年偏頭痛領(lǐng)域市場規(guī)模可超110億美元。
目前，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活被認(rèn)為是導(dǎo)致偏頭痛的主要途徑。盡管偏頭痛發(fā)作的具體機制尚不完全清楚，但普遍認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的功能障礙會導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放，從而引發(fā)三叉神經(jīng)的致敏和興奮，進而促進神經(jīng)源性炎癥和疼痛刺激的產(chǎn)生。三叉神經(jīng)傷害感受器的激活介導(dǎo)神經(jīng)肽的釋放，如降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A，研究表明，這些來自于初級感覺神經(jīng)纖維的神經(jīng)肽均會參與疼痛傳遞的過程。
研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作時，腦循環(huán)和唾液中的CGRP水平均會升高。隨著研究的深入，科研人員發(fā)現(xiàn)CGRP在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中表達突出并發(fā)揮著重要作用。CGRP，由37個氨基酸組成，廣泛存在于中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌以及胃腸等多個系統(tǒng)，具有降低血壓和外周阻力、舒張腎動脈的作用。
當(dāng)偏頭痛發(fā)作時，腦血管收縮，CGRP會從三叉神經(jīng)系統(tǒng)選擇性釋放，而這種釋放可以用5-羥色胺1B/1D (5-HT1B/1D) 受體激動劑（即曲坦類藥物）抑制。因而，從20世紀(jì)90年代初，5-HT1B/1D受體激動劑成為治療偏頭痛的主流藥物，多年來一直占據(jù)半壁江山。直到CGRP靶點的崛起，偏頭痛治療領(lǐng)域迎來新的攪局者。從2018年5月首 款CGRP單抗藥物（Erenumab）獲批上市以來，全球至今已批準(zhǔn)8款CGRP/CGRPR新藥上市。
全球已上市CGRP/CGRPR類偏頭痛藥物（華創(chuàng)證券、公開資料）
據(jù)2022年財報顯示，禮來的Galcanezumab全年實現(xiàn)銷售收入6.51億美元，同比增長13%。梯瓦的Fremanezumab在2022年營收為3.77億美元，同比增長20%。安進的Erenumab在2022年營收為4.14億美元，同比增長31%。靈北的Eptinezumab在2022年上半年的銷售收入約5700萬美元。
CGRP賽道國內(nèi)藥企入局者稀少
中國是全球偏頭痛人數(shù)最多的國家，目前已超過1.32億。對于大多數(shù)中國患者來說，非甾體類抗炎藥和曲坦類藥物仍然是急性發(fā)作的首選治療方案，而仍缺少系統(tǒng)的預(yù)防性治療。
當(dāng)前，布局CGRP藥物賽道的跨國大藥企正在加速搶占中國市場。2022年7月 26日，禮來CGRP單抗 Galcanezumab 注射液在國內(nèi)的上市申請獲受理。三個月前，安進/諾華的 Erenumab 注射液在國內(nèi)的上市申請也獲得受理，用于預(yù)防成人偏頭痛。2022年11月，靈北制藥的eptinezumab通過“先行先試”特許政策，在海南樂城醫(yī)療先行區(qū)完成首例應(yīng)用。今年5月，輝瑞的zavegepant鼻噴劑也獲CDE批準(zhǔn)在中國進行臨床試驗。這款CGRP受體拮抗劑鼻內(nèi)噴劑可在15分鐘內(nèi)快速起效。
與國外熱火朝天的研發(fā)勢頭不同，國內(nèi)CGRP賽道略顯冷清。目前，僅有君實生物有一款在研產(chǎn)品JS010進入臨床試驗階段。這是一款重組人源化抗CGRP單抗，用于成人偏頭痛的預(yù)防性治療。據(jù)臨床前研究顯示，JS010能以高親和力結(jié)合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，且基于報告基因系統(tǒng)的細胞生物學(xué)活性研究表明，JS010能夠有效結(jié)合α-CGRP或β-CGRP多肽，阻斷其與受體結(jié)合，從而抑制細胞內(nèi)cAMP信號通路，進而發(fā)揮預(yù)防偏頭痛的作用。
作為偏頭痛治療領(lǐng)域的新星，抗CGRP藥物在國外的競爭已逐漸進入白熱化。國內(nèi)患者由于對偏頭痛的診斷和認(rèn)識過于保守，患者中只有很少一部分能夠獲得恰當(dāng)?shù)闹委煛Ｎ磥?，隨著人們認(rèn)識的提高，CGRP藥物在國內(nèi)的發(fā)展空間將會逐步擴大。盡管國內(nèi)這一市場在早期被外資藥企占據(jù)，但未來實現(xiàn)國產(chǎn)替代的可能性也較大。
主要參考資料：
1、Durham, P. L. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine. Headache.2006, 46, Suppl 1 (Suppl 1): S3-8.
2、Lilly's Emgality™ (galcanezumab-gnlm) Receives U.S. FDA Approval for the Preventive Treatment of Migraine in Adults. Lilly.
3、Pfizer to Acquire Biohaven Pharmaceuticals. Retrieved 2022-05-10, from https://www.businesswire.com/news/home/20220510005676/en.
4、《去年大賣近 30 億，輝瑞押下 116 億美元重注…百億偏頭痛市場，CGRP 異軍突起》Insight數(shù)據(jù)庫，2023- 5-15.
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