再鼎醫(yī)藥成立于2014年，短短8年時間內(nèi)，完成了美國和中國香港兩地上市。同時，商業(yè)化產(chǎn)品達(dá)4款。其憑借科學(xué)家團(tuán)隊(duì)和技術(shù)實(shí)力，打造了屬于自己的獨(dú)特商業(yè)運(yùn)作模式，即引進(jìn)海外藥物，布局創(chuàng)新產(chǎn)品管線，大大縮短了創(chuàng)新藥研發(fā)周期。已上市的4款產(chǎn)品商業(yè)化戰(zhàn)績?nèi)绾危?/p>

       2019年12月，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)再鼎的PARP抑制劑尼拉帕利（則樂）上市，用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的維持治療。尼拉帕利系再鼎于2016年從Tesaro獲得其在大中華區(qū)的獨(dú)家許可權(quán)利。尼拉帕利于2017年獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，目前是唯一一款獲得FDA、EMA和NMPA批準(zhǔn)的PARP抑制劑。

       2022年，則樂銷售收入為1.45億美元，同比增長55.2%，在營收中占比達(dá)67.51%。

       2020年5月，用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的腫瘤電場治療設(shè)備愛普盾在國內(nèi)獲批上市。它由Novocure公司研發(fā)，再鼎于2018年拿到了愛普盾的大中華區(qū)權(quán)益。愛普盾以對抗細(xì)胞有絲分裂、DNA修復(fù)等功能聞名，和PD-1一樣，可對多種腫瘤起作用。不過直到今天，這種療法還是較為小眾。

       2022年，愛普盾（optune）銷售收入為4730萬美元，同比增長21.6%，在營收中占比為21.99%。

       2021年3月，擎樂(瑞派替尼）在國內(nèi)獲批，用于治療已接受過包括伊馬替尼在內(nèi)的3種及以上激酶抑制劑治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者。擎樂是一種酪氨酸激酶開關(guān)控制抑制劑，通過雙重作用機(jī)制來調(diào)節(jié)激酶開關(guān)和活化環(huán)，從而廣泛抑制KIT和PDGFRα突變激酶。它可抑制GIST中的KIT外顯子9、11、13、14、17和18的原發(fā)和繼發(fā)突變，以及外顯子17 D816V原發(fā)突變等。

       在NVICTUS關(guān)鍵性III期研究中，擎樂在無進(jìn)展生存期和總生存期方面均表現(xiàn)出了顯著的臨床獲益。此外，擎樂還具有良好的安全性。

       2022年，擎樂銷售收入為1500萬美元，同比增長28.7%，占比為6.97%。

       2021年12月，用于治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）及急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）的1類新藥紐再樂（甲苯磺酸奧馬環(huán)素）被國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。紐再樂是一種創(chuàng)新的四環(huán)素類藥物，專門設(shè)計(jì)用于克服四環(huán)素類耐藥性并提高廣譜抗菌活性，如革蘭陽性、革蘭陰性、非典型和許多其他病原體引起的感染。其療效已證實(shí)與莫西沙星治療CABP和利 奈唑胺治療ABSSSI相當(dāng)。重要的是，紐再樂具有良好的安全性和耐受性，尤其是在其他四環(huán)素類藥物容易引起的胃腸道副作用方面。

       2022年，紐再樂銷售收入為520萬美元，2021年接近零收入。值得注意的是，2022年，擎樂和紐再樂正式納入國家醫(yī)保藥品目錄（NHSA），于2023年3月1日正式實(shí)施。

       再鼎醫(yī)藥表示，2023年底公司目標(biāo)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化盈利，2025年底力爭實(shí)現(xiàn)公司層面整體盈利。

       在研管線潛力幾何？

       根據(jù)再鼎醫(yī)藥新聞稿，公司已建立了差異化的產(chǎn)品組合及研發(fā)管線，包括22款創(chuàng)新療法，其中13款處于臨床后期開發(fā)階段，多款產(chǎn)品有望在2023年獲批上市。重點(diǎn)產(chǎn)品如下：

       ?TF-ADC藥物Tivdak（tisotumab vedotin）

       2022年9月，再鼎醫(yī)藥/Seagen聯(lián)合宣布，二者就Tivdak在大中華區(qū)（中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣）的開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成獨(dú)家合作和許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，再鼎醫(yī)藥獲得Tivdak在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)力，Seagen則獲得3000萬美元預(yù)付款，另加開發(fā)、注冊及商業(yè)化里程碑付款等。

       Tivdak（tisotumab vedotin）是一款針對組織因子（TF）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。由靶向TF的人源單克隆抗體和Seagen的ADC技術(shù)組成。非臨床數(shù)據(jù)表明，Tivdak的抗癌活性是由于ADC與表達(dá)TF的癌細(xì)胞結(jié)合，隨后ADC-TF復(fù)合物內(nèi)化，并通過蛋白水解裂解釋放MMAE。MMAE破壞分裂細(xì)胞的微管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和凋亡性細(xì)胞死亡。

       2021年，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Tivdak用于治療化療期間或化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌成人患者。NCCN指南也針對性地作出重要更新，將Tivdak列為用于晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌二線治療的推薦藥物。

       這一授權(quán)引進(jìn)合作，或是再鼎醫(yī)藥多年來積極布局女性腫瘤領(lǐng)域的又一重要落子。

       ?抗FGFR2b單克隆抗體Bemarituzumab

       Bemarituzumab是安進(jìn)公司研發(fā)的一款抗FGFR2b單克隆抗體。它可阻斷成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）結(jié)合以及激活FGFR2b，從而抑制下游致癌信號通路。FGFR2b是在胃和皮膚等部位上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的FGF受體的一種形式，大約在30％的HER2陰性胃食管癌患者中過度表達(dá)。再鼎醫(yī)藥通過與安進(jìn)合作，獲得bemarituzumab在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       此前，在一項(xiàng)名為FIGHT的II期臨床研究中，評估了bemarituzumab聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療，一線治療FGFR2b過表達(dá)、HER2陰性的局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃及胃食管交界部癌（GEJ）患者的療效。結(jié)果顯示，中位隨訪時間為12.5個月，在所有隨機(jī)患者中，bemarituzumab聯(lián)合化療的中位OS為19.2個月，而單獨(dú)化療的中位OS為13.5個月，試驗(yàn)組的中位總生存期延長5.7個月。

       目前，再鼎醫(yī)藥與安進(jìn)公司正在中國進(jìn)行bemarituzumab一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性GEJ患者的全球III期FORTITUDE-101研究。

       ?第四代EGFR靶向藥ZL-2313（BLU-945）

       BLU-945是Blueprint Medicines公司研發(fā)的第四代EGFR非共價酪氨酸激酶抑制劑，具有克服EGFR激活突變、抑制T790M和C797S耐藥突變的能力。既往臨床前研究結(jié)果顯示，針對同時攜帶EGFR敏感突變（19del或L858R突變）、T790M突變以及C797S突變?nèi)赝蛔兊募?xì)胞系，BLU-945對這類癌細(xì)胞的殺傷力比已上市的第一到三代EGFR靶向藥都要顯著更高。

       BLU-945是目前進(jìn)展最快的四代EGFR-TKIs之一，I/II期SYMPHONY研究共納入33例EGFR 突變的NSCLC患者，BLU-945治療后腫瘤明顯縮小，1例患者達(dá)到部分緩解，安全耐受性良好。同時ctDNA結(jié)果顯示腫瘤突變T790M和C797S含量明顯降低，3例達(dá)到清除的標(biāo)準(zhǔn)。再鼎醫(yī)藥擁有BLU-945在大中華區(qū)的開發(fā)權(quán)益。

       ?Claudin18.2單抗ZL-1211

       ZL-1121是再鼎醫(yī)藥開發(fā)的CLDN18.2人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，其在ZL-1211的Fc部分引入位點(diǎn)突變（S239D和I332E）以增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞毒 性(ADCC)。當(dāng)ZL-1211在與表達(dá)CLDN18.2的癌細(xì)胞結(jié)合后，可以募集并激活自然殺傷（NK）細(xì)胞，從而高效地誘導(dǎo)抗體ADCC。

       再鼎在今年ASCO會議上公布的數(shù)據(jù)顯示，ZL-1121在19例CLDN18.2陽性晚期實(shí)體瘤的成年患者中，最 好的治療響應(yīng)為疾病穩(wěn)定（SD）。目前尚未觀察到劑量限制性毒 性 (DLT)，3例患者發(fā)生3級不良事件（TRAE），未報告導(dǎo)致死亡的TRAE。

       ?M1/M4毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑KarXT

       KarXT(xanomeline-trospium)是一種口服M1/M4型毒蕈堿型乙酰膽堿受體激動劑，可優(yōu)先刺激與此類疾病有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體，與目前主要針對多巴胺或血清素受體的抗精 神病藥物相反。基于其迥異的作用機(jī)制，KarXT可能是精 神分裂癥及癡呆相關(guān)精 神病治療的新方法。KarXT由Karuna公司研發(fā)，再鼎擁有KarXT在大中華區(qū)的開發(fā)權(quán)益。

       2022年8月，Karuna公司宣布了Ⅲ期臨床研究EMERGENT-2的陽性初步結(jié)果，該研究評估了KarXT在成人精 神分裂癥患者中的療效、安全性和耐受性。KarXT的總體耐受性良好，不良反應(yīng)特征與之前的KarXT在精 神分裂癥中的研究基本一致，計(jì)劃于2023年年中向FDA提交用于精 神分裂癥的新藥上市申請。

       近期醫(yī)藥市場“寒風(fēng)凜冽”，投資者對創(chuàng)新藥持審慎態(tài)度。即便如此，我們依然看到一批像再鼎醫(yī)藥這樣的公司仍在積極布局，期待著重新煥發(fā)新生，為未來積蓄力量。再鼎醫(yī)藥無論是商業(yè)化產(chǎn)品還是在研管線，均有很大的發(fā)揮空間，期待再鼎再接再勵。

       主要參考資料：

       1、《踔厲奮發(fā)，賡續(xù)前行｜再鼎醫(yī)藥成功舉辦2023年投資者日活動》，再鼎醫(yī)藥，2023-06-21；

       2、Phase 2 Fight Trial Continues To Show Improved Overall Survival With Bemarituzumab Plus Chemotherapy In Patients With FGFR2b+ Gastric And Gastroesophageal Cancers.

       3、 Yasir Y. Elamin et al, Poorer outcomes in EGFR L858R-driven NSCLC treated with osimertinib may be addressed with novel combination of BLU-945 and osimertinib. AACR 2023 abstract LB123/6.

       4、《再鼎醫(yī)藥：自研道阻且長，還是license-in更香？》，bioSeedin柏思薈，??2022-08-12。