6月15日，Abivax遞交的「Obefazimod」臨床試驗申請獲CDE受理。Obefazimod(ABX464)是一款口服小分子同類首 創(chuàng)藥物，其RNA剪接調(diào)節(jié)作用所產(chǎn)生的效應(yīng)構(gòu)成了一種強大的抗炎作用和抗病毒作用，被開發(fā)用于治療多種炎癥性疾病（如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、類風濕性關(guān)節(jié)炎）和多種病毒 性疾?。–OVID-19、HIV）。
Obefazimod的抗炎作用是由其結(jié)合至靶點帽子結(jié)合復合物（CBC）所觸發(fā)的，CBC位于每個胞內(nèi)非編碼RNA分子的5'端。這種結(jié)合可導致一種長的、非編碼RNA的剪接，從而誘導單個微小RNA（miRNA）產(chǎn)物miR-124的過度表達。miR-124隨后啟動一種級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生強大的抗炎作用。
此外，研究發(fā)現(xiàn)Obefazimod與CBC的結(jié)合還會增強HIV病毒復制所需的病毒RNA片段的剪接。增強的剪接產(chǎn)生一種新形式的剪接病毒RNA，可能潛在地引發(fā)HIV病毒庫中HIV感染細胞的免疫識別。
抗病毒方面，臨床前數(shù)據(jù)顯示ABX464有潛力減少或消除HIV病毒的病毒儲備，誘導長期病毒載量的控制，防止耐藥性HIV突變體的出現(xiàn)。已公布的2a期臨床研究結(jié)果顯示：在完全抑制的HIV患者中，ABX464治療可降低外周血CD4+ T細胞中HIV DNA總量，同時還會降低直腸組織CD45+T細胞中HIV DNA總量。
抗炎方面，Obefazimod針對潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的臨床試驗已進入3期階段，針對活動性類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）和克羅恩?。–D）的臨床試驗已進入2期階段。
Obefazimod有望成為UC患者新選擇
治療UC方面，Obefazimod表現(xiàn)不錯。2018年9月公布的Obefazimod用于中重度UC患者誘導治療的2a期臨床試驗結(jié)果顯示：針對免疫調(diào)節(jié)劑失敗的中重度UC患者，接受Obefazimod治療8周后，35％的患者獲得了臨床緩解。在粘膜愈合方面，50％的患者出現(xiàn)了積極反應(yīng)。而且，在治療4周后，與安慰劑相比，接受Obefazimod治療患者的鈣結(jié)合蛋白顯著降低（鈣結(jié)合蛋白是UC中研究最完備的生物標志物）。
2020年9月公布的Obefazimod用于UC維持治療的2a期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：針對先前對至少一種現(xiàn)有療法不耐受和/或難治的UC患者，經(jīng)過一年Obefazimod維持治療，69%的患者獲得臨床緩解，94%的患者受益于臨床應(yīng)答，44%患者處于內(nèi)鏡緩解。
2022年9月在The Lancet Gastroenterology & Hepatology雜志上發(fā)布的Obefazimod用于UC誘導治療的2b期臨床試驗結(jié)果顯示：與安慰劑相比，所有Obefazimod組（25 毫克、50 毫克和 100 毫克組）均顯著改善了患有中重度活動性UC患者的狀況。而且，Obefazimod組也達到了所有關(guān)鍵的次要終點，包括內(nèi)窺鏡改善、臨床緩解、臨床反應(yīng)和糞便鈣衛(wèi)蛋白減少等。
2023年4月公布的Obefazimod針對UC的2b期維持研究的兩年療效和安全性數(shù)據(jù)顯示：217名UC患者經(jīng)過每天一次口服50mg的Obefazimod治療兩年（96周）后，52.5%（n=114）的患者出現(xiàn)臨床緩解，59.0%（n=128）和35.9%（n=78）的患者分別實現(xiàn)了內(nèi)窺鏡改善和內(nèi)窺鏡緩解；在8周誘導研究后未顯示臨床緩解的患者亞組中，48.2%（n=81）的患者在治療兩年后顯示了新的臨床緩解；安全性和耐受性狀況與之前的結(jié)果一致，沒有觀察到相關(guān)的安全問題。
上述試驗數(shù)據(jù)表明，Obefazimod有望成為中重度UC患者誘導治療和維持治療的新選擇。而且，Obefazimod使用方便，僅需每日口服一次。
UC新藥不斷涌現(xiàn)
潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性、非特異性腸道炎癥性疾病，以結(jié)腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)樘攸c。UC常見的臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在 4～6 周以上，其中黏液膿血便是UC最常見的癥狀。按嚴重程度，UC可分為輕、中、重度三級，不同級別治療方案也不同。
據(jù)統(tǒng)計，UC影響全世界數(shù)百萬人，嚴重影響患者的生活品質(zhì)，亟需新療法。傳統(tǒng)UC治療藥物柳氮磺吡啶 (SASP)、 5-氨基水楊酸(5-ASA)制劑（巴柳氮、美沙拉秦和奧沙拉秦）、激素（可的松、潑尼松龍、地塞米松等）、免疫抑制劑（如巰唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司等）和生物制劑（如阿達木單抗、英夫利昔單抗）等雖然對UC有效，但長期使用療效有限，或者副作用大。
近年來，全球監(jiān)管機構(gòu)批準了多款UC治療新藥，詳見下表。除了TNF抑制劑，新獲批的UC新藥涉及單抗和小分子化藥，相關(guān)藥物靶點包括JAK、S1PR、IL-23、α4整合素等。
此外，目前全球還有多款在研UC新藥，詳見下表。其中S1PR調(diào)節(jié)劑Etrasimod治療中重度活動性UC的新藥申請已于2022年12月獲FDA受理，預(yù)計今年下半年將獲批。我國恒瑞醫(yī)藥JAK1抑制劑艾瑪昔替尼進展也較快，其UC適應(yīng)癥已進入3期臨床。期待為了有更多的UC新藥獲批上市，造福廣大患者。
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