Claudin（CLDN）是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)參與細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)等過程的調(diào)節(jié)。CLDN家族包含至少27個(gè)成員。其中，CLDN18擁有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構(gòu)體，前者主要在肺部表達(dá)，后者正常情況下只在胃粘膜上分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)，不表達(dá)于其他任何健康組織。但研究者發(fā)現(xiàn)，CLDN18.2高度表達(dá)于胃癌、食管癌、胰 腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等多種癌癥中，這也讓其成為治療胃癌、胰 腺癌等實(shí)體腫瘤的有效潛力靶標(biāo)。
面對(duì)這一潛力巨大的靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外藥企紛紛涌入布局。那么CLDN18.2研發(fā)進(jìn)展如何？我們從今年的ASCO年會(huì)上找找答案。
安斯泰來Zolbetuximab
安斯泰來的Zolbetuximab是首 個(gè)CLDN 18.2靶向藥。其殺傷腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制為：通過抗體的Fab段與腫瘤細(xì)胞表面抗原決定簇特異性結(jié)合后，再通過抗體Fc段與有FcγR的殺傷細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，觸發(fā)效應(yīng)細(xì)胞的殺傷活性，直接殺傷靶細(xì)胞。2016年，Ganymed公司在ASCO年會(huì)上公布了其CLDN18.2靶向單抗zolbetuximab的IIb期臨床試驗(yàn)結(jié)果，以黑馬之姿成為當(dāng)年ASCO年會(huì)的最大亮點(diǎn)之一。安斯泰來當(dāng)年以14億美元收購(gòu)Ganymed公司，囊獲了其核心資產(chǎn)zolbetuximab。同時(shí)zolbetuximab也是全球最早進(jìn)入III期臨床研究的靶向CLDN18.2療法。
在今年1月份的ASCO胃腸道腫瘤研討會(huì)上，安斯泰來公布了zolbetuximab一線治療晚期胃癌或胃食管交界處（GEJ）腺癌的III期SPOTLIGHT研究的結(jié)果：與安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）組相比，Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6組患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）顯著延長(zhǎng)（10.61 vs 8.67個(gè)月，P=0.0068），中位總生存期（mOS）也得到顯著改善（18.23 vs 15.54個(gè)月，P=0.0053）。
這一結(jié)果創(chuàng)造了晚期胃癌一線治療的全球性臨床研究OS數(shù)據(jù)新高，為入局CLDN18.2靶點(diǎn)的企業(yè)增強(qiáng)了信心。
在今年的ASCO大會(huì)上，安斯泰來公布了zolbetuximab的GLOW III期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該研究評(píng)估了zolbetuximab聯(lián)合CAPOX（卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合化療用藥方案）用于一線治療CLDN18.2+、HER2-的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ腺癌患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，zolbetuximab + CAPOX組與安慰劑+CAPOX組相比，顯著改善了PFS（8.21 vs 6.80個(gè)月）和mOS（14.39 vs 12.16個(gè)月），兩組的客觀緩解率（ORR）分別為53.8%和48.8%。Zolbetuximab再次取得了陽性結(jié)果。
再鼎醫(yī)藥—ZL-1121
ZL-1121是再鼎醫(yī)藥研發(fā)的一款抗CLDN18.2抗體，通過靶向CLDN18.2引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒 性（CDC）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。
在今年的ASCO年會(huì)上，再鼎醫(yī)藥重點(diǎn)介紹了ZL-1211對(duì)CLDN18.2+晚期實(shí)體瘤成人患者的首次人體研究結(jié)果。該I期臨床研究旨在評(píng)估ZL-1211單藥用于不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性以及早期抗腫瘤活性，并確定最大耐受劑量（MTD）和用于II期臨床研究患者人群的推薦劑量。
結(jié)果顯示，在10例可評(píng)估患者中，6例患者病情穩(wěn)定，3例患者有腫瘤退縮的跡象。ZL-1211尚未表現(xiàn)出劑量限制性毒 性（DLT），最常見的治療相關(guān)不良事件是胃腸道疾病，未報(bào)告導(dǎo)致死亡的不良事件發(fā)生。總體來說表現(xiàn)出了可耐受的安全性和初步抗腫瘤作用。
創(chuàng)勝集團(tuán)TST001
創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001（Osemitamab）是基于該公司免疫耐受突破技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的一款靶向CLDN18.2的人源化單克隆抗體，具有增強(qiáng)的ADCC和CDC活性。在設(shè)計(jì)時(shí)，創(chuàng)勝集團(tuán)利用先進(jìn)的生物加工技術(shù)，使TST001的巖藻糖含量在生產(chǎn)過程中大大降低，進(jìn)一步增強(qiáng)了TST001的NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC活性。
今年的ASCO年會(huì)上，創(chuàng)勝集團(tuán)公布了TST001與CAPOX聯(lián)合在一線胃癌或GEJ腺癌的最新臨床結(jié)果，在11例患者中，11例患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解（PR），ORR為73.3%。由于評(píng)估人數(shù)較少，該研究的療效需要進(jìn)一步驗(yàn)證。
石藥集團(tuán)SYSA1801
SYSA1801是由石藥集團(tuán)研發(fā)的一款靶向CLDN18.2的ADC藥物，由靶向CLDN18.2的單克隆抗體與單甲基奧利他汀E（MMAE）有效載荷組成。
本次ASCO會(huì)議公布了SYSA1801首次人體劑量遞增和擴(kuò)展研究的最新結(jié)果。結(jié)果顯示，SYSA1801在表達(dá)CLDN18.2的耐藥和難治性實(shí)體瘤患者中，21例患者的ORR為38.1%，疾病控制率（DCR）為57.1%。在 17例可評(píng)估的胃癌患者中，ORR和DCR分別為47.1%和64.7%。
CLDN18.2作為炙手可熱的明星靶點(diǎn)，引得各大藥企競(jìng)相布局。安斯泰來的單抗藥物Zolbetuximab是CLDN18.2靶點(diǎn)最早的引領(lǐng)者之一，不過全球藥企如今早已不局限于單抗藥物，而是對(duì)CAR-T療法、ADC、雙抗為代表的其他藥物形式進(jìn)行了廣泛開發(fā)。在CLDN18.2藥物研發(fā)方面，國(guó)內(nèi)藥企參與者存在感強(qiáng)烈，將成為該靶點(diǎn)研究的有力推動(dòng)者。
主要參考資料：
1、Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2? locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study. ASCO GI 2023.
2、https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/221710.
3、First-in-human dose escalation and expansion study of SYSA1801, an antibody-drug conjugate targeting claudin 18.2 in patients with resistant/refractory solid tumors.
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