嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法的成功應(yīng)用開啟了免疫細(xì)胞治療時(shí)代，不過盡管其在惡性血液瘤領(lǐng)域取得了不小的成績，但在實(shí)體瘤領(lǐng)域一直難有突破。面對(duì)巨大的醫(yī)療需求，除了CAR-T外，同屬細(xì)胞療法的TCR-T也在進(jìn)入人們的視野，TCR-T在治療實(shí)體瘤方面展現(xiàn)了前所未有的潛力。

       什么是TCR-T療法？

       有關(guān)TCR療法的概念，早在1986年就由巴塞爾免疫研究所的Michael Steinmetz博士提出。Michael Steinmetz博士將一個(gè)T細(xì)胞的 TCR 基因轉(zhuǎn)移到另一個(gè)T細(xì)胞中，從而賦予第二個(gè)T細(xì)胞相同的抗原特異性，這是當(dāng)今TCR療法的祖先。不過，在TCR療法的后續(xù)開發(fā)過程中，因?yàn)榘踩缘葐栴}遭受過嚴(yán)重的挫折，導(dǎo)致進(jìn)展緩慢。那么什么是TCR？與CAR-T相比，TCR-T療法有何優(yōu)勢(shì)？

       TCR是T細(xì)胞表面的特異性受體，以非共價(jià)鍵與CD3結(jié)合，形成TCR-CD3復(fù)合物，通過識(shí)別并結(jié)合組織相容性復(fù)合物-多肽綜合體（MHC）呈遞的抗原，從而激活T細(xì)胞。另外MHC可將細(xì)胞內(nèi)的蛋白分解后的片段呈現(xiàn)在細(xì)胞表面，TCR通過與MHC相結(jié)合來判斷靶細(xì)胞是否正常，如果T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)MHC呈現(xiàn)出的蛋白片段是變異的，就會(huì)殺死靶細(xì)胞。

       TCR-T的作用機(jī)制就是向普通T細(xì)胞中引入新的基因，使得改造過的T細(xì)胞能夠表達(dá)有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞的TCR，從而引導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。

       TCR-T與CAR-T療法的異同

       TCR-T與CAR-T療法的相似之處是兩者均對(duì)患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行體外改造，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。不同的是，兩者識(shí)別的抗原類型和定位不同。CAR-T細(xì)胞主要識(shí)別腫瘤表面的特異性抗原，CAR能夠在不經(jīng)過MHC處理的情況下結(jié)合未經(jīng)處理的腫瘤表面抗原。TCR-T細(xì)胞的主要優(yōu)勢(shì)是能夠識(shí)別細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的蛋白，而超過90%的細(xì)胞蛋白位于細(xì)胞內(nèi)，所以對(duì)于實(shí)體瘤，TCR-T可以發(fā)揮更好的作用 。

       另外，針對(duì)單個(gè)抗原靶點(diǎn)的TCR-T回輸后，可以進(jìn)一步激活患者自身針對(duì)其他腫瘤抗原表位的T細(xì)胞，具有逆轉(zhuǎn)實(shí)體瘤抑制性免疫微環(huán)境的作用。除此之外，相對(duì)于CAR-T，目前TCR-T的臨床試驗(yàn)出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴的頻率較低，相對(duì)更安全。

       在識(shí)別靶點(diǎn)方面，TCR-T療法可識(shí)別的靶點(diǎn)數(shù)量可達(dá)到90%，遠(yuǎn)超CAR能識(shí)別的靶點(diǎn)數(shù)量。伴隨著靶點(diǎn)數(shù)量增加的，是更加廣闊的想象空間。TCR療法的種種優(yōu)勢(shì)，吸引了不少藥企加入研發(fā)。

       TCR-T療法布局企業(yè)代表

       Immunocore

       Immunocore是一家總部位于英國的晚期生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)稱為ImmTAX的新型TCR雙特異性免疫療法。其核心技術(shù)是基于TCR改造的ImmTAX平臺(tái)。具體來說，是將人工改造后親和力增強(qiáng)的天然TCR與效應(yīng)子片段偶聯(lián)成雙特異性的ImmTAX分子，通過改變效應(yīng)子片段驅(qū)動(dòng)特定的免疫反應(yīng)從而具備治療廣譜性疾病的能力。

       Kimmtrak作為其孵化的首 個(gè)上市產(chǎn)品，由兩部分組成，一端是具有高親和力的可溶性TCR，另外一端是抗CD3的免疫效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，使得其可特異性靶向黑色素細(xì)胞和黑色素瘤中可見的抗原gp100。

       在III期臨床試驗(yàn)中，Kimmtrak與其他療法（82%帕博利珠單抗；12%伊匹木單抗；6%達(dá)卡巴嗪）相比，Kimmtrak單藥在總生存期（OS）方面更具優(yōu)勢(shì)：Kimmtrak組的中位OS為21.7個(gè)月，對(duì)照組為16.0個(gè)月，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。在安全性方面良好，Kimmtrak組并沒有出現(xiàn)4級(jí)以上毒副作用。

       基于這一研究結(jié)果，2022年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Kimmtrak上市，用于治療HLA-A*02:01基因型、轉(zhuǎn)移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。這是40年來治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的第一種新療法，也是首 款獲批上市的TCR療法藥物。

       Kimmtrak的獲批向人們證實(shí)了針對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗原的藥物開發(fā)策略的可行性，同時(shí)也讓Immunocore名聲大噪。目前，Immunocore已與眾多行業(yè)巨頭建立了合作關(guān)系。2022年7月，Immunocore公司宣布完成1.4億美元的私募融資，所得資金將用于其主打療法tebentafusp在晚期皮膚黑色素瘤領(lǐng)域的開發(fā)，以及其它靶向MAGE-A4和PRAME抗原的雙特異性TCR免疫療法。

       ImmunoScape

       ImmunoScape是一家專注于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)下一代TCR-T細(xì)胞療法的臨床前生物技術(shù)公司。它擁有的深度免疫組平臺(tái)利用其專有的組合條形碼技術(shù)，能夠以高分辨率發(fā)現(xiàn)和深入表征罕見的腫瘤特異性T細(xì)胞及其T細(xì)胞受體，然后對(duì)相應(yīng)的TCR進(jìn)行評(píng)估和優(yōu)先排序，以構(gòu)建不同的TCR-T細(xì)胞療法組合。ImmunoScape目前有多個(gè)開發(fā)項(xiàng)目正在進(jìn)行中，并朝著IND-enabling研究和臨床研究方向推進(jìn)。

       Adaptimmune/TCR2 Therapeutics

       Adaptimmune是一家專注于細(xì)胞TCR治療技術(shù)的公司，擁有獨(dú)特的Spear-T細(xì)胞技術(shù)，是最早將TCR-T療法推進(jìn)臨床試驗(yàn)的Biotech公司。目前，Adaptimmune進(jìn)入臨床階段的是兩款針對(duì)MAGE-A4靶點(diǎn)的藥物：afami-cel和ADP-A2M4CD8。其中afami-cel已經(jīng)完成了III期臨床試驗(yàn)。下一代TCR-T療法ADP-A2M4CD8目前在卵巢癌、膀胱癌等多種實(shí)體瘤治療方面推進(jìn)臨床I/II期試驗(yàn)。

       TCR2 Therapeutics是一家由著名免疫學(xué)家Patrick Baeurle博士創(chuàng)立的TCR-T療法企業(yè)。公司的TRuCTM技術(shù)平臺(tái)可以繞開HLA匹配，降低細(xì)胞因子綜合癥的概率。公司核心產(chǎn)品gavo-cel早期數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，但I(xiàn)/II期數(shù)據(jù)未達(dá)到臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，這使得TCR2 Therapeutics陷入低谷，并進(jìn)行了20%的裁員。

       今年3月，Adaptimmune宣布與Tcr2 Therapeutics合并，預(yù)計(jì)合并工作將在今年二季度完成，后續(xù)表現(xiàn)值得期待。

       從國內(nèi)情況來看，布局 TCR-T療法的公司有立凌制藥、可瑞生物、復(fù)星凱特、藥明巨諾、金斯瑞生物科技、深圳因諾免疫，香雪制藥，來恩生物、天科雅、廣州泛恩生物等。

       香雪制藥開發(fā)的針對(duì)軟組織肉瘤的TCR-T療法-TAEST16001，是中國首 個(gè)獲得IND批件的TCR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，在2022ASCO年會(huì)上，香雪制藥公布了TAEST16001的I期臨床結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，腫瘤客觀緩解率(ORR)達(dá)到41.7%，其安全性和有效性的臨床研究結(jié)果與同場作口頭報(bào)告的GSK同靶點(diǎn)產(chǎn)品的臨床結(jié)果相當(dāng)，目前已在中國啟動(dòng)II期臨床研究。

       天科雅的TC-E202是一種加載抗PD-1抗體的TCR-T療法，它在編碼HPV16 E6 TCR的同時(shí)，編碼抗PD-1的單鏈抗體可變區(qū)片段。經(jīng)病毒轉(zhuǎn)染，T細(xì)胞能夠表達(dá)HPV16 E6 TCR并同時(shí)分泌抗PD-1的單鏈抗體，有效消除腫瘤微環(huán)境的抑制。當(dāng)TC-E202輸入患者體內(nèi)，經(jīng)改造的T細(xì)胞表面表達(dá)的TCR能有效識(shí)別宮頸癌腫瘤抗原HPV16 E6。目前TC-E202正在開展I/II期臨床研究，旨在評(píng)估TC-E202在HPV16陽性的既往治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中的安全性和耐受性。

       除了TC-E202外，天科雅的TC-N201也是一款免疫抑制分子修飾的TCR-T產(chǎn)品，目前正在進(jìn)行適應(yīng)癥為LA-A2和NY-ESO-1陽性的既往治療失敗的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的臨床研究。

       來恩生物的LioCyx-M004是一款靶向HBsAg的TCR-T療法，它通過mRNA轉(zhuǎn)染表達(dá)靶向HBV（乙肝病毒）抗原的TCR，賦予T細(xì)胞特異性識(shí)別并殺傷HBV相關(guān)HCC（肝細(xì)胞癌）腫瘤細(xì)胞的能力。2021年9月，LioCyx-M004獲FDA批準(zhǔn)開展Ib/II 期國際多中心臨床研究，這是全球首例使用HBV特異性TCR-T細(xì)胞療法治療乙肝相關(guān)HCC的臨床研究。I期臨床試驗(yàn)中，LioCyx-M004展現(xiàn)了良好的安全性，并觀察到腫瘤緩解，且緩解時(shí)間持續(xù)27.7個(gè)月，中位OS提升達(dá)到33.1個(gè)月。2021年12月，LioCyx-M004獲得了FDA快速通道認(rèn)定。

       TCR-T利用基因工程技術(shù)合成識(shí)別腫瘤抗原的TCR基因載體轉(zhuǎn)染T細(xì)胞，不僅增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量，而且極大提高靶向?qū)嶓w腫瘤的特異性和T細(xì)胞的殺傷能力，使得TCR-T能有效精準(zhǔn)地殺傷腫瘤，為腫瘤患者的疾病緩解帶來了希望。據(jù)頭豹研究院預(yù)測(cè)，2021至2025年，僅中國的TCR-T療法行業(yè)市場規(guī)模有望從387.0億元增長至1041.4億元，年復(fù)合增長率達(dá)到28.1%。盡管TCR-T商業(yè)化前景誘人，但目前TCR-T治療實(shí)體瘤還存在許多挑戰(zhàn)，希望通過不斷優(yōu)化工藝，為TCR-T的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

       主要參考資料：

       1、Xu R, Du S, Zhu J, et al. Neoantigen-targeted TCR-T cell therapy for solid tumors: How far from clinical application. Cancer Lett. 2022 Oct 10;546:215840. doi: 10.1016/j.canlet.2022.215840. Epub 2022 Jul 31. PMID: 35921969.

       2、Liu Y, Yan X, Zhang F, et al. TCR-T Immunotherapy: The Challenges and Solutions. Front Oncol. 2022 Jan 25;11:794183. doi: 10.3389/fonc.2021.794183. PMID: 35145905; PMCID: PMC8822241.

       3、https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-events/press-releases/detail/172/spear-t-cells-targeting-mage-a4-demonstrate-new-responses.

       4、Kah et al, J. Clin. "Lymphocytes transiently expressing virus-specific T cell receptors reduce hepatitis B virus infection", Invest., 2017.