日前，葛蘭素史克（GSK）和BELLUS Health宣布，雙方已達(dá)成并購協(xié)議，GSK將以14.75美元/股的價(jià)格收購BELLUS，總交易額為20億美元。通過此次收購，GSK將獲得治療慢性咳嗽的藥物-- Camlipixant (BLU-5937)。
慢性咳嗽（RCC）是一種持續(xù)超過8周的咳嗽，病程可達(dá)數(shù)年甚至數(shù)十年。該疾病可發(fā)生于任何年齡，三分之二的患者是平均年齡在50-60歲之間的女性。這些病例中，患者要么對(duì)基礎(chǔ)疾?。ㄈ缦蛭甘彻芊戳鳎┑闹委煙o效，即難治性慢性咳嗽（RCC），要么盡管進(jìn)行了徹底的評(píng)估，但仍沒有明確的基礎(chǔ)疾病，即不明原因的慢性咳嗽（UCC）。針對(duì)RCC或UCC，目前還沒有批準(zhǔn)的治療方法，因此針對(duì)這兩種患者的治療手段非常有限，臨床上存在著嚴(yán)重的未滿足治療需求。
隨著對(duì)咳嗽機(jī)制研究的不斷深入，以咳嗽通路為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)正在進(jìn)行中。其中P2X3受體拮抗劑就是很有應(yīng)用前景的藥物。
什么是P2X3受體拮抗劑？
P2X3受體是嘌呤類受體家族中的配體門控離子通道，其過度活化與感覺神經(jīng)元的超敏化相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，P2X3受體介導(dǎo)的迷走神經(jīng)C纖維和Aδ纖維活化是誘發(fā)咳嗽和致敏的核心因素之一。P2X3受體作為連接三磷酸腺苷（ATP）與慢性致敏的主要底物，其持續(xù)刺激將導(dǎo)致機(jī)體長期的咳嗽高敏。因此，P2X3受體已成為慢性咳嗽治療藥物研究領(lǐng)域的一個(gè)重要靶點(diǎn)。
Camlipixant有望成為best-in-class
目前僅有默沙東引入的gefapixant在日本獲批上市（FDA未批準(zhǔn)），是市面上唯一一款獲批上市的P2X3受體拮抗劑，于2022年1月和5月分別在日本和瑞士獲批上市，用于治療成人RCC。
2021年3月，默沙東向FDA遞交了gefapixan的NDA申請(qǐng)，該NDA基于III期COUGH-1和COUGH-2臨床試驗(yàn)的結(jié)果。在COUGH-1研究中，第12周時(shí)接受45mg每天2次gefapixant治療的成年患者與安慰劑組患者相比，在24小時(shí)咳嗽頻率方面相對(duì)于安慰劑減少了18.45%；在COUGH-2研究中，第24周時(shí)該數(shù)據(jù)相對(duì)于安慰劑組減少14.64%。gefapixant在平均每小時(shí)咳嗽頻率上顯著降低，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
但是這一臨床數(shù)據(jù)并未能打動(dòng)FDA，主要原因在于gefapixant味覺方面的副作用。P2X3會(huì)參與非傷害性的感覺傳導(dǎo)，且P2X2和P2X3比較接近，導(dǎo)致藥物容易脫靶到P2X2，所以就P2X3靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物，往往存在一種最常見的不良反應(yīng)，就是味覺障礙。Gefapixant在一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)中，45mg劑量組分別有58.0%和68.6%發(fā)生與味覺有關(guān)的不良反應(yīng)，該劑量組有多達(dá)15%和20%的受試者中途因不良反應(yīng)退出。
Camlipixant作為一種具有高度選擇性的P2X3受體拮抗劑，臨床數(shù)據(jù)顯示，通過選擇性抑制P2X3受體，camlipixant可以降低患有RCC患者的咳嗽頻率，且產(chǎn)生味覺紊亂的藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率相對(duì)較低。在BELLUS
公布的一項(xiàng)IIb期臨床試驗(yàn)中，一日兩次50mg和200mg camlipixant的劑量達(dá)到主要終點(diǎn)，且所有劑量組的味覺相關(guān)不良事件率都較低（≤6.5%）?；谶@些數(shù)據(jù)，BELLUS還啟動(dòng)了兩項(xiàng)camlipixant的注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)（CALM-1和CALM-2），預(yù)計(jì)分別于2024年H2和2025年公布研究結(jié)果。
BELLUS此前預(yù)計(jì)將于2026年獲得監(jiān)管批準(zhǔn)并推出camlipixant，若順利獲批，camlipixant將成為best-in-class的P2X3選擇性拮抗劑。
其他P2X3受體拮抗劑研發(fā)進(jìn)展
目前，全球在研的P2X3受體拮抗劑近20種，進(jìn)展靠前的還有拜耳的BAY 1817080、鹽野義的S-600918、朗來科技的QR052107B等。
部分P2X3受體拮抗劑研究進(jìn)展（公開資料）
BAY 1817080是拜耳在研的一款P2X3拮抗劑，正在開發(fā)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、慢性咳嗽、膀胱過動(dòng)癥等。在治療慢性咳嗽的一項(xiàng)I/IIa期臨床研究中，與安慰劑相比，BAY 1817080使患者24小時(shí)咳嗽次數(shù)減少，而且耐受性良好。
朗來科技的QR052107B是一款新一代高選擇性P2X3受體拮抗劑，擬開發(fā)用于難治/不明原因的慢性咳嗽治療。臨床前研究顯示，QR052107B在疼痛、瘙癢等動(dòng)物藥效模型中表現(xiàn)出了明確的藥效作用，而且QR052107B還具有在保持治療有效性的同時(shí)解決味覺障礙的不良反應(yīng)、更好的安全性等潛在優(yōu)勢(shì)。去年10月，朗來科技啟動(dòng)II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估QR052107B在難治性或不明原因慢性咳嗽患者中的療效和安全性。
目前全球約有2800萬慢性咳嗽患者，其中大約1000萬患者患有RCC時(shí)間超過一年。RCC嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，患者可能出現(xiàn)抑郁、尿失禁、疼痛、肋骨骨折、社交退縮和失眠等，臨床上存在巨大的未滿足需求。希望以上藥物研發(fā)進(jìn)展順利，早日造福患者。
主要參考資料：
1、 www.reuters.com/markets/deals/gsk-buy-canadas-bellus-health-2-bln-2023-04-18/；
2、 Safety and Efficacy of BAY 1817080, a P2X3 Receptor Antagonist, in Patients with Refractory Chronic Cough (RCC). From https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2020.201.1_MeetingAbstracts.A7648；
3、 UPDATED: Pfizer fields a CRL for a $295M rare disease play, giving rival a big head start.
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