動(dòng)物制藥廠

       近日動(dòng)物制藥廠迎來(lái)了本年度第一次常規(guī)的GMP符合性檢查，當(dāng)然本地監(jiān)管部門(mén)已經(jīng)說(shuō)了三次要來(lái)檢查了，但始終都是煙 霧彈，有一次是周一下班前通知要來(lái)，接到通知后，公司領(lǐng)導(dǎo)馬上布置迎檢工作，強(qiáng)調(diào)今晚不睡也要把現(xiàn)場(chǎng)整理好。但第二天等了很久檢查組都沒(méi)有來(lái)。不過(guò)這次可能是真的要來(lái)了，因?yàn)楝F(xiàn)在是三月底了，可能政府藥監(jiān)部門(mén)的第一季度的檢查工作量還沒(méi)完成吧，趕在第一季度末這幾天來(lái)了。

       結(jié)果這次是真的，如期而至了。檢查組按時(shí)到了，本次檢查主要涉及動(dòng)物制藥廠多條生產(chǎn)線，除了剛剛飛檢的808車(chē)間以外，其它車(chē)間都有涉及，硬膠囊劑、片劑、口服液、軟膠囊、丸劑、水針都有品種要迎檢。并且本次檢查時(shí)間也很長(zhǎng)，第一季度的最后一周，5天檢查時(shí)間。

       檢查組經(jīng)過(guò)5天的奮戰(zhàn)，最終結(jié)果還是通過(guò)，但也落了不少不符合項(xiàng)，我們俗稱“落條”。也就是檢查組給你單位開(kāi)出的不符合項(xiàng)后面都是有依據(jù)的，沒(méi)有憑空亂來(lái)。下面就將部分條款列給大家，并將我動(dòng)物制藥廠所針對(duì)不符合項(xiàng)所采取的糾正和預(yù)防措施一并附上，供廣大同仁參考。

       不符合項(xiàng)1：B級(jí)區(qū)使用的膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)罐表面微生物監(jiān)測(cè)記錄中未登記轉(zhuǎn)運(yùn)罐的編號(hào)。（附錄11條）

       缺陷描述：

       B級(jí)區(qū)使用的膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)罐有6個(gè)，按車(chē)間環(huán)境監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，操作人員只需隨機(jī)選取其中2個(gè)膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)罐進(jìn)行表面微生物監(jiān)測(cè)。檢查官在檢查表面微生物監(jiān)測(cè)記錄時(shí)，發(fā)現(xiàn)操作員未在該記錄中注明所選取的膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)罐的編號(hào)。

       原因分析：

       《車(chē)間環(huán)境監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》規(guī)定不夠詳細(xì)，未明確要求表面微生物監(jiān)測(cè)取樣時(shí)，如同一房間內(nèi)有兩個(gè)或兩個(gè)以上相同設(shè)備或容器時(shí)，應(yīng)在相應(yīng)監(jiān)測(cè)記錄中注明所選取設(shè)備或容器的具體編號(hào)。

       風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

       如B級(jí)區(qū)使用的膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)罐表面微生物監(jiān)測(cè)記錄中不登記轉(zhuǎn)運(yùn)罐的編號(hào)，存在當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)果出現(xiàn)異常時(shí)，無(wú)法有效追蹤的風(fēng)險(xiǎn)，有混淆的可能。但經(jīng)核查本次“無(wú)標(biāo)題注射液擬灌裝驗(yàn)證”及工藝驗(yàn)證中涉及的膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)罐表面微生物監(jiān)測(cè)記錄，其結(jié)果均符合要求，未出現(xiàn)過(guò)不合格現(xiàn)象，屬低風(fēng)險(xiǎn)。（這樣說(shuō)就低風(fēng)險(xiǎn)了？呵呵?。?/p>

       整改措施：

       （1）修訂車(chē)間環(huán)境監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，明確規(guī)定在表面微生物監(jiān)測(cè)取樣時(shí)，如取樣涉及有兩個(gè)或兩個(gè)以上相同設(shè)備時(shí)，應(yīng)在相應(yīng)監(jiān)測(cè)記錄中注明所選取設(shè)備的具體編號(hào)。

       （2）對(duì)操作人員進(jìn)行修訂后車(chē)間環(huán)境監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及記錄的培訓(xùn)和效果評(píng)估。

       整改完成：

       （1）車(chē)間環(huán)境監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行了修訂，“明確要求表面微生物取樣時(shí)，“如取樣涉及在兩個(gè)或兩個(gè)以上相同設(shè)備，需在記錄中注明設(shè)備的編號(hào)”。修訂后車(chē)間環(huán)境監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程已附在整改報(bào)告后。

       規(guī)程修訂后對(duì)操作人員進(jìn)行了修訂后的培訓(xùn)和效果評(píng)估。培訓(xùn)簽到表和記錄表見(jiàn)附件。

       負(fù)責(zé)部門(mén)及負(fù)責(zé)人：質(zhì)量部 猴部長(zhǎng)

       完成日期：2033年13月36日

       不符合項(xiàng)2：某名稱水針劑的含量測(cè)定的稱量操作在陽(yáng)性菌對(duì)照室進(jìn)行，理化55室內(nèi)的電子天平處于房間回風(fēng)口下側(cè)，會(huì)造成干擾。（GMP第64條）；

       缺陷描述：

       注射用某水針含量測(cè)量的稱量用天平放置在陽(yáng)性菌對(duì)照室，檢查官認(rèn)為此產(chǎn)品屬抑菌劑，會(huì)對(duì)陽(yáng)性菌操作造成干擾。

       理化55室內(nèi)的電子天平處于房間回風(fēng)口下側(cè)，檢查官認(rèn)為回風(fēng)口內(nèi)氣流會(huì)對(duì)電子天平稱量造成干擾。

       原因分析：

       崗位人員認(rèn)為陽(yáng)性菌對(duì)照室各項(xiàng)操作在生物安全柜內(nèi)進(jìn)行，生物安全柜可以保護(hù)陽(yáng)性菌的操作不會(huì)影響外界環(huán)境，也不會(huì)受外界環(huán)境影響，未考慮到注射用某水針含量測(cè)定的稱量會(huì)對(duì)陽(yáng)性菌對(duì)照室的操作造成干擾。

       崗位人員對(duì)理化55室內(nèi)的天平定位時(shí)，沒(méi)有考慮到天平放置在房間回風(fēng)口下側(cè)，會(huì)對(duì)天平的稱量造成干擾。

       風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

       注射用某水針含量測(cè)量的稱量用天平放置在陽(yáng)性菌對(duì)照室，因其抑菌性，存在影響陽(yáng)性菌操作的風(fēng)險(xiǎn)。但經(jīng)對(duì)比效價(jià)測(cè)量的稱量用天平放置于陽(yáng)性菌對(duì)照室之前與之后的陽(yáng)性菌檢測(cè)的相關(guān)記錄，陽(yáng)性菌的傳代、計(jì)數(shù)、鑒別各項(xiàng)操作均無(wú)明顯差異，屬低風(fēng)險(xiǎn)。

       理化55室內(nèi)的電子天平處于房間回風(fēng)口下側(cè)，回風(fēng)口內(nèi)氣流會(huì)影響天平稱量操作，存在稱量不準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)。但操作人員在理化55室內(nèi)進(jìn)行電子天平稱量時(shí)，房間排風(fēng)系統(tǒng)不開(kāi)啟，回風(fēng)口氣流不會(huì)影響到天平稱量操作，屬低風(fēng)險(xiǎn)。

       整改措施：

       （1）立即將測(cè)量用天平移至記錄間，陽(yáng)性菌對(duì)照室僅用于陽(yáng)性菌操作，確保效價(jià)稱量操作和陽(yáng)性菌對(duì)照室的操作均不會(huì)受到干擾。

       （2）制作天平罩，將理化三室內(nèi)的電子天平罩住，防止回風(fēng)口對(duì)樣品稱量的影響。

       （3）檢查質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室各房間設(shè)置，是否存在相互影響的風(fēng)險(xiǎn)，如有立即整改。

       整改完成：

       （1）已將測(cè)量用天平移至記錄間，陽(yáng)性菌對(duì)照室僅用于陽(yáng)性菌操作，確保效價(jià)稱量操作和陽(yáng)性菌對(duì)照室的操作均不會(huì)受到干擾。整改后照片見(jiàn)附件（有圖有真象？）。

       （2）已完成了天平罩的制作，將理化三室內(nèi)的電子天平罩住，防止回風(fēng)口對(duì)稱量的影響。整改后照片見(jiàn)附件。

       （3）檢查質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室各房間設(shè)置，未發(fā)現(xiàn)其他房間設(shè)置存在相互影響的風(fēng)險(xiǎn)。

       負(fù)責(zé)部門(mén)及負(fù)責(zé)人：質(zhì)檢部 豬部長(zhǎng)

       完成日期：2033年13月88日

       不符合項(xiàng)3：已開(kāi)封的某品種對(duì)照品未納入臺(tái)賬管理（GMP第227條）

       缺陷描述：

       檢查員在檢查標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）時(shí)，發(fā)現(xiàn)2023.03.15日已開(kāi)封的某品種對(duì)照品，只在《標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）領(lǐng)用記錄》上記錄了領(lǐng)用信息，而剩余標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的使用管理未建立臺(tái)賬。

       原因分析：

       標(biāo)準(zhǔn)品管理人員考慮不全面，僅建立了整支標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的領(lǐng)用記錄，而未建立已開(kāi)封標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的使用管理臺(tái)賬。

       風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

       已開(kāi)封的某品種對(duì)照品未納入臺(tái)賬管理，標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）管理不完善，存在標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）數(shù)量和使用情況無(wú)法追溯的風(fēng)險(xiǎn)。但我公司對(duì)于可以多次使用的標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品），均嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的儲(chǔ)存、使用要求儲(chǔ)存和使用，且檢驗(yàn)記錄中均詳細(xì)記錄了所使用的標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的數(shù)量和批號(hào)，可以對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的數(shù)量和使用情況進(jìn)行追溯，屬低風(fēng)險(xiǎn)。

       整改措施：

       （1）建立已開(kāi)封標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）使用臺(tái)賬，詳細(xì)記錄已開(kāi)封標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的使用情況。

       （2）對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）管理人員及使用人員進(jìn)行培訓(xùn)，要求標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）使用人員使用后及時(shí)交接剩余的標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品），標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）管理人員及時(shí)登記《已開(kāi)封標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）使用臺(tái)賬》，對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)估。

       整改完成：

       （1）已建立已開(kāi)封標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）使用臺(tái)賬，詳細(xì)記錄已開(kāi)封標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）的使用情況。已開(kāi)封標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）使用臺(tái)賬見(jiàn)附件

       （2） 月 日，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）管理人員及使用人員進(jìn)行培訓(xùn)，要求標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）使用人員使用后及時(shí)交接剩余的標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品），標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）管理人員及時(shí)登記《已開(kāi)封標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）使用臺(tái)賬》，對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)估。培訓(xùn)簽到表及記錄表見(jiàn)附件

       負(fù)責(zé)部門(mén)及負(fù)責(zé)人：質(zhì)檢部 豬部長(zhǎng)

       完成日期：2033年13月66日

       不符合項(xiàng)4：設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法的建立未進(jìn)行靈敏度驗(yàn)證。（GMP第143條）

       缺陷描述：

       檢查官在檢查設(shè)備清潔驗(yàn)證時(shí)發(fā)現(xiàn)，我公司對(duì)設(shè)備清潔驗(yàn)證中殘留物檢驗(yàn)方法進(jìn)行了回收率測(cè)試，未進(jìn)行檢驗(yàn)方法靈敏度的驗(yàn)證。

       原因分析：

       《某品種含量測(cè)定方法驗(yàn)證》中，對(duì)該方法（效價(jià)法）的準(zhǔn)確度、精密度、線性關(guān)系和穩(wěn)定性進(jìn)行了驗(yàn)證，但該驗(yàn)證相關(guān)方案、記錄、報(bào)告未與設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法一并歸檔。

       風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

       如設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法的建立未進(jìn)行靈敏度驗(yàn)證，則不能判斷該檢驗(yàn)方法的有效性。但《某品種含量測(cè)定方法驗(yàn)證》中，對(duì)含量檢驗(yàn)方法進(jìn)行了驗(yàn)證，準(zhǔn)確度測(cè)定試驗(yàn)值與估計(jì)效價(jià)比值在95%-185%之間，RSD值為0.0004%；精密度和重現(xiàn)性符合確認(rèn)要求；某品種標(biāo)準(zhǔn)品濃度lg值與抑菌圈直徑呈線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)為0.9999996，線性驗(yàn)證范圍為10u/ml-12 u /ml；穩(wěn)定性確認(rèn)符合要求。

       設(shè)備清潔驗(yàn)證中殘留樣品的控制標(biāo)準(zhǔn)為51.138 mg/簽，回收率60%,理論值應(yīng)為30 U /簽，制備的溶液濃度為5 u /ml和10 u /ml，此兩個(gè)濃度均在《注射用某品種含量測(cè)定方法驗(yàn)證》線性回歸驗(yàn)證范圍內(nèi),屬于低風(fēng)險(xiǎn)。

       整改措施：

       （1）重新起草設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法補(bǔ)充驗(yàn)證方案及報(bào)告。

       （2）將注射用某品種的方法學(xué)驗(yàn)證的線性測(cè)定內(nèi)容及相關(guān)記錄復(fù)印后與設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法補(bǔ)充驗(yàn)證一并歸檔保存。

       整改完成：

       （1）已完成了設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法補(bǔ)充驗(yàn)證方案及報(bào)告。見(jiàn)附件。

       （2）已將《注射用某品種的方法學(xué)驗(yàn)證》的線性測(cè)定內(nèi)容及相關(guān)記錄復(fù)印后與設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法補(bǔ)充驗(yàn)證一并歸檔保存。整改后照片見(jiàn)附件

       負(fù)責(zé)部門(mén)及負(fù)責(zé)人：質(zhì)檢部 豬部長(zhǎng)

       完成日期：2033年13月76日

       不符合項(xiàng)5：未根據(jù)無(wú)菌凍干制劑的生產(chǎn)特點(diǎn)在原輔料質(zhì)量控制中增加細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)項(xiàng)目（GMP附錄第52條）：

       缺陷描述：

       本次認(rèn)證品種注射用某品種所用原料為某品種，輔料為枸X酸、甘X醇。檢察官看某品種原料標(biāo)準(zhǔn)時(shí)提出需要根據(jù)凍干制劑的生產(chǎn)特點(diǎn)對(duì)原輔料質(zhì)量控制中增加細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)項(xiàng)目。

       原因分析：

       因注射用某品種為老廠轉(zhuǎn)移的老品種，已有96年生產(chǎn)歷史，生產(chǎn)工藝成熟穩(wěn)定、物料供應(yīng)商未發(fā)生任何變更；對(duì)注射用某品種成品檢測(cè)結(jié)果回顧，未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌內(nèi)毒素有超標(biāo)現(xiàn)象，故未考慮增加原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測(cè)項(xiàng)目。

       風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

       如不對(duì)原輔料內(nèi)毒素進(jìn)行控制，存在最終成品細(xì)菌內(nèi)毒超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)。但注射用某品種工藝驗(yàn)證時(shí)，對(duì)配后、過(guò)濾前的料液進(jìn)行了細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果小于25EU/ML，符合要求；工藝驗(yàn)證的最終成品細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)項(xiàng)目也均合格，故屬于低風(fēng)險(xiǎn)。

       整改措施：

       （1）修訂無(wú)菌制劑用原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加無(wú)菌制劑用原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測(cè)項(xiàng)目。

       （2）修訂非無(wú)菌原輔料取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，規(guī)定無(wú)菌制劑所用原輔料內(nèi)毒素檢測(cè)用樣品的取樣方法及注意事項(xiàng)。

       （3）起草某品種內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、枸X酸內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、甘X醇內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

       （4）對(duì)取樣人員及檢驗(yàn)操作人員進(jìn)行修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn)及效果評(píng)估。

       整改完成：

       （1）已對(duì)《某品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》、《枸X酸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》、《甘X醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行了修訂，增加了細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測(cè)項(xiàng)目。修訂后《某品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》、《枸X酸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》、《甘X醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》見(jiàn)附件

       （2）已對(duì)非無(wú)菌原輔料取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行了修訂，規(guī)定無(wú)菌制劑所用原輔料內(nèi)毒素檢測(cè)用樣品的取樣方法及注意事項(xiàng)。修訂后《非無(wú)菌原輔料取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》見(jiàn)附件

       （3）起草了《某品種內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《枸X酸內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《甘X醇內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》?！赌称贩N內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《枸X酸內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《甘X醇內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》見(jiàn)附件

       （4）對(duì)取樣人員及檢驗(yàn)操作人員進(jìn)行修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn)及效果評(píng)估。培訓(xùn)簽到表

       負(fù)責(zé)部門(mén)及負(fù)責(zé)人：質(zhì)檢部 羊副部長(zhǎng)

       完成日期：2033年13月46日

       質(zhì)檢部每次檢查都是“重災(zāi)區(qū)”，豬總壓力山大啊?？磥?lái)還要針對(duì)此項(xiàng)檢查整改情況再來(lái)一次部門(mén)內(nèi)部自檢啊。