近百年來，降糖藥市場風(fēng)云變幻，先后經(jīng)歷了雙胍類、胰島素、磺脲類、格列奈類、DPP-IV抑制劑類藥物等。GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）作為降糖新品，憑借降糖效果強(qiáng)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低、心血管獲益等優(yōu)勢，已成為降糖領(lǐng)域最耀眼的明星。不過，GLP-1RA的潛力，不僅限于糖尿病治療領(lǐng)域，還有更誘人的減肥市場。在減肥領(lǐng)域，諾和諾德的司美格魯肽由于在療效和安全性上大幅優(yōu)于傳統(tǒng)減肥藥，有力地催生了市場需求，帶動(dòng)了全球減重藥物市場的快速增長，是被公眾熟知的明星減肥藥。

       如今，司美格魯肽減肥適應(yīng)癥進(jìn)行再探索。根據(jù)CDE公開信息顯示，司美格魯肽本次新登記的臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥為：作為低熱量飲食和增加體力活動(dòng)的輔助治療，用于初始體重指數(shù)（BMI）≥24.0且<28.0 kg/m²（超重）且伴有至少1種體重相關(guān)合并癥，或BMI≥28.0且<30.0 kg/m2（肥胖）有或無體重相關(guān)合并癥的成人患者體重管理。

       事實(shí)上，2022年8月，司美格魯肽關(guān)于"低卡路里飲食和增加體力活動(dòng)的輔助治療用于初始體重指數(shù)（BMI）≥30kg/m²（肥胖），或≥27kg/m²且<30kg/m²（超重）并且伴有至少一種與超重相關(guān)的合并癥的成人患者"的適應(yīng)癥III期臨床試驗(yàn)剛剛完成。此次減重范圍再下調(diào)，無疑為GLP-1RA減重適應(yīng)癥的研發(fā)按下了加速鍵。

       藍(lán)海減重市場，藥品安全性是關(guān)鍵

       肥胖已被WHO認(rèn)定為一種疾病，體重增加與2型糖尿病、高血壓、心血管疾病等多種疾病風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)。肥胖癥代表著全球性的未竟醫(yī)療需求。據(jù)估計(jì)，到2030年，全球肥胖癥患者將達(dá)到11.2億。

       根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020）》，我國有超過50%的成年居民超重或肥胖，6歲至17歲、6歲以下兒童青少年超重/肥胖率分別達(dá)到19%和10.4%；18歲以上居民肥胖率16.4%，超重率34.3%。對(duì)于超重和肥胖患者的體重控制已成為迫切的臨床需求。

       目前，F(xiàn)DA已有幾款用于減重的藥品獲批。值得一提的是，由于安全隱患或成癮性，過去已有6種減肥藥退出市場。在減肥藥領(lǐng)域，一直缺乏安全有效的藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年前肥胖治療率僅有2%。截至目前，我國僅有奧利司他這一款減肥產(chǎn)品獲批，效果也很有限。

       GLP-1（胰高血糖素樣1多肽）的出現(xiàn)，似乎給肥胖癥患者帶來了希望。

       FDA批準(zhǔn)的減重藥品（公開資料）

       GLP-1RA或成減重藥品核心品類

       GLP-1是腸道細(xì)胞分泌的一種多肽類 激素，它通過與GLP-1受體相結(jié)合，刺激胰島素分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，從而促進(jìn)葡萄糖的新陳代謝。同時(shí)，它還能起到延緩胃排空和抑制食欲的效果。因此，GLP-1是治療肥胖癥和2型糖尿病的有力靶點(diǎn)。

       2014年，諾和諾德開發(fā)的第一代GLP-1類似物利拉魯肽減肥適應(yīng)癥獲FDA批準(zhǔn)上市，引領(lǐng)了GLP-1減肥藥的研發(fā)浪潮。這一獲批主要基于其III期臨床數(shù)據(jù)：每天使用3mg利拉魯肽，56周后約62%的肥胖患者體重下降了5%，34%的患者體重下降幅度達(dá)到10%。

       2021年6月，諾和諾德的二代GLP-1類似物司美格魯肽，用于肥胖或超重的適應(yīng)癥也獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Wegovy，司美格魯肽成為首 個(gè)也是唯一一個(gè)用于體重管理的每周一次GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）。

       該批準(zhǔn)基于STEP臨床項(xiàng)目IIIa期階段的結(jié)果。該項(xiàng)目涉及超過4500例肥胖或超重成人患者。在對(duì)無2型糖尿病的受試者開展的臨床試驗(yàn)中，接受司美格魯肽治療的肥胖癥患者在68周內(nèi)平均體重減輕17-18%。在整個(gè)項(xiàng)目中，司美格魯肽安全且耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。

       憑借在減肥這一適應(yīng)癥的拓展，諾和諾德獲得了巨大的商業(yè)機(jī)會(huì)。據(jù)諾和諾德財(cái)報(bào)，GLP-1類似物在2022年總銷售額達(dá)1002.35億丹麥克朗（141.57億美元），其中司美格魯肽總銷售額達(dá)108.82億美元。從年報(bào)數(shù)據(jù)上看，減肥業(yè)務(wù)已經(jīng)成為諾和諾德的新興增長點(diǎn)。減肥領(lǐng)域銷售額 2022 年增長了 84%。

       面對(duì)巨大的減肥市場，諾和諾德的強(qiáng)勁競爭對(duì)手--禮來也沒閑著。禮來的Tirzepatide（替爾泊肽）是一款GLP-1/GIP雙重受體激動(dòng)劑，可同時(shí)激活GLP-1和GIP受體，相對(duì)于選擇性GLP-1受體激動(dòng)劑，表現(xiàn)出更好的血糖控制和體重減輕效果。2022年5月，替爾泊肽獲FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Mounjaro），用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       在減重領(lǐng)域，2022年4月，禮來公布SURMOUNT-1臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。替爾泊肽（5mg、10mg、15mg）治療組患者第72周時(shí)減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，72周后，接受最高劑量（15mg）替爾泊肽治療的亞組平均體重降低約24kg（降幅約為22.5%），其中62.9%的受試者體重降低至少20%，總體安全性和耐受性與其他獲批用于治療肥胖的腸促胰素療法相似。

       由此可見，替爾泊肽進(jìn)軍減肥市場只是時(shí)間問題。屆時(shí)，諾和諾德與禮來將在肥胖癥領(lǐng)域正面交鋒。

       由于GLP-1激動(dòng)劑類藥物優(yōu)異的減重效果，良好的安全性和心血管受益，未來很長一段時(shí)間內(nèi)，將成為減重市場的核心品類。

       國內(nèi)一眾藥企爭相布局GLP-1減肥藥

       隨著GLP-1RA成為降糖藥物開發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)方向，再加上GLP-1的潛在減重效果催生的旺盛市場需求，預(yù)計(jì)到2025年，全球減肥藥市場將達(dá)到63億美元。此外，中國市場尚無正式獲批用于治療肥胖癥或超重的GLP-1類藥物，因此，巨大的市場需求，催生多家國內(nèi)藥企爭相入局。

       國內(nèi)布局GLP-1藥物減肥適應(yīng)癥的部分企業(yè)（公開資料）

       其中IBI362是信達(dá)生物與禮來公司共同推進(jìn)的一款胃泌酸調(diào)節(jié)素創(chuàng)新化合物（OXM3），也是中國 第一個(gè)進(jìn)入臨床的具有同類最優(yōu)潛力的GLP-1R和GCGR雙重激動(dòng)劑分子。IBI362每周給藥一次，不僅具有降低血糖、減輕體重的作用，還能通過GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝 臟脂肪代謝等效應(yīng)。根據(jù)已發(fā)布的Ib期臨床數(shù)據(jù)，IBI362給藥12周后，9mg劑量組受試者的平均體重減輕11.7%。給藥16周后，10mg劑量組受試者的平均體重減輕9.5%。降低體重的同時(shí)，IBI362還改善了血脂、血壓、肝 臟脂肪含量等指標(biāo)。

       當(dāng)前體重控制用藥在國內(nèi)仍屬于一片藍(lán)海。肥胖癥市場幾乎處于未開發(fā)狀態(tài)，因此安全有效的減肥藥在國內(nèi)存在巨大的市場需求。Frost & Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2021年中國減肥藥市場規(guī)模達(dá)4億人民幣，2014-2021年復(fù)合增長率為10.4%，預(yù)計(jì)到2026年市場規(guī)模將達(dá)到21億人民幣，2021-2026年復(fù)合增長率為39.3%。面對(duì)需求增長強(qiáng)勁的減重市場，國內(nèi)藥企在研發(fā)GLP-1藥物時(shí)，紛紛開啟肥胖適應(yīng)癥的臨床研究。而未來減肥藥領(lǐng)域比拼的除了藥物效果外，還包括患者的依從性等。因此，如何減少打針次數(shù)、減小副作用，以及口服GLP-1藥物的開發(fā)，都是藥企未來要努力的方向。

       主要參考資料：

       1. CDE官網(wǎng)；

       2. Lotte Bjerre Knudsen and Jesper Lau. 2019. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front. Endocrinol. Volume 10 - 2019；

       3. 《GLP-1RA：降糖減肥"新星"，兼?zhèn)浒踩耘c商業(yè)性》，中金證券， 2023-02-14 ；

       4. 《減重藥物專題：400 億量級(jí)黃金賽道，GLP1 類藥物減重市場正高速增長》，德邦證券， 2022-10-10 ；

       5. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)健康管理學(xué)分會(huì)等. 《超重或肥胖人群體重管理流程的專家共識(shí)(2021年)》，中華健康管理學(xué)雜志，15.4(2021):6.