2023年1月29日，藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)了兩款國(guó)產(chǎn)新冠口服藥上市，分別是先聲藥業(yè)的先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：先諾欣），以及君實(shí)生物旗下上海旺實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司的氫溴酸氘瑞米德韋片（VV116商品名：民得維）。這兩款產(chǎn)品均為口服小分子新冠病毒感染治療藥物，用于治療輕中度新冠感染的成年患者。

       截至目前，國(guó)內(nèi)已有五款新冠口服藥獲批上市，其余三款分別為輝瑞的奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）、真實(shí)生物的阿茲夫定以及默沙東的莫諾拉韋膠囊。

       值得一提的是，此次獲批的君實(shí)生物的氫溴酸氘瑞米德韋在研發(fā)過(guò)程中采用了氘代策略，這是一種能夠在發(fā)生重大公共衛(wèi)生事件時(shí)，通過(guò)對(duì)現(xiàn)有藥物氘代修飾進(jìn)而能夠快速開發(fā)出臨床急需藥物的手段。那么什么是氘代藥物？它有哪些獨(dú)特優(yōu)勢(shì)？目前研發(fā)進(jìn)展如何？

       氘代技術(shù)原理

       氘是自然界存在的氫同位素，普通藥物中都含有痕量的氘代同位素。氘無(wú)毒、無(wú)放 射 性，對(duì)人體安全，而且碳-氘鍵（C-D）比碳-氫鍵（C-H）的結(jié)合要更強(qiáng)更穩(wěn)定，使其更耐化學(xué)或代謝酶的裂解。氘代藥物就是把藥物分子上處于特定代謝部位的一個(gè)或多個(gè)碳?xì)滏I用碳氘鍵替代所獲得的藥物。

       氘代藥物具有以下優(yōu)勢(shì)：一、增加藥物暴露量。氘代后，藥物的半衰期可延長(zhǎng)，從而降低給藥劑量和給藥頻率，且毒副作用減輕；二、降低首過(guò)效應(yīng)，增加口服生物利用度。三、研發(fā)周期短，成本相對(duì)較低。

       VV116：氘代自瑞德西韋，青出于藍(lán)而勝于藍(lán)

       瑞德西韋（remdesivir，RDV）的研發(fā)始于2009年，最初主要是針對(duì)丙型肝炎的治療。之后，吉利德不斷優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，2020年，新冠疫情爆發(fā)時(shí)，瑞德西韋臨危受命，一度被稱為"人民的希望"。

       瑞德西韋（remdesivir，RDV）是GS-441524（RDV的核苷代謝物）的氨基磷酸酯前藥，其靶點(diǎn)為病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，瑞德西韋代謝成丙氨酸代謝物，進(jìn)一步加工成單磷酸衍生物，最終加工成活性核苷三磷酸衍生物（NTP），NTP和腺苷三磷酸（ATP）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合RdRp，并抑制RdRp酶活性，進(jìn)而終止病毒復(fù)制過(guò)程。

       2020年10月，瑞德西韋獲得FDA批準(zhǔn)用于COVID-19成人和青少年住院患者的治療。2022年4月，F(xiàn)DA將瑞德西韋的適用范圍擴(kuò)至28天及以上、體重至少3公斤且新冠病毒陽(yáng)性結(jié)果的兒童患者。

       在對(duì)瑞德西韋療效的臨床研究顯示，對(duì)于需要呼吸支持的重癥患者，藥物縮短了疾病恢復(fù)時(shí)間，降低了疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。但是，對(duì)已經(jīng)接受呼吸機(jī)治療的新冠肺炎患者沒有顯著影響，對(duì)死亡或進(jìn)展到呼吸機(jī)治療階段的患者幾乎無(wú)影響。另外，瑞德西韋需采用靜脈注射。

       VV116從瑞德西韋優(yōu)化而來(lái)，保留了瑞德西韋的抗病毒活性，并能夠口服給藥。臨床前的藥代動(dòng)力學(xué)等研究結(jié)果顯示，VV116具有很高的口服生物利用度，口服吸收后水解為母體核苷（氘GS-441524）。

       VV116的氘代過(guò)程和結(jié)構(gòu)（來(lái)源：參考3）

       另外相比于大名鼎鼎的3CL蛋白酶抑制劑，VV116也并不遜色。在去年12月，君實(shí)生物發(fā)表了VV116頭對(duì)頭Paxlovid的臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，針對(duì)伴有進(jìn)展重癥高風(fēng)險(xiǎn)的輕至中度新冠成人患者，VV116 治療組的至持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間非劣于Paxlovid：VV116組中位癥狀恢復(fù)時(shí)間為4天，Paxlovid組癥狀恢復(fù)時(shí)間為5天。安全性方面，VV116治療組的不良事件（AE）發(fā)生率低于Paxlovid組（任何級(jí)別的AE：67.4% vs. 77.3%）。

       氘代奈瑪特韋讓單藥使用成為可能

       當(dāng)前，輝瑞的新冠口服藥3CL蛋白酶抑制劑Paxlovid是已獲批上市藥物中的佼佼者。它是一款奈瑪特韋/利托那韋片組合包裝，其中奈瑪特韋通過(guò)抑制3CL蛋白酶，阻止新冠病毒的復(fù)制。但是奈瑪特韋半衰期較短，需要使用利托那韋作為增強(qiáng)劑。利托那韋是一種CYP3A4抑制劑，在抑制奈瑪特韋代謝，提高奈瑪特韋的療效的同時(shí)，也會(huì)與許多其他藥物發(fā)生作用，導(dǎo)致許多基礎(chǔ)疾病用藥人群無(wú)法使用。為了克服這一缺點(diǎn)，藥企根據(jù)氘代藥物延長(zhǎng)半衰期的特點(diǎn)，開發(fā)氘代奈瑪特韋。如眾生藥業(yè)開發(fā)了RAY1216、輝瑞開發(fā)了PF-07817883。

       其中RAY1216的I期臨床研究結(jié)果顯示，RAY1216具有良好的安全性和耐受性；在一項(xiàng)研究者發(fā)起的RAY1216用于治療新冠感染患者的劑量探索性研究中，RAY1216片單藥組或聯(lián)合利托那韋組均較安慰劑組可快速降低新冠病毒RNA載量和縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間（二者均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異）。今年1月2日，眾生藥業(yè)宣布RAY1216片用于治療輕型和普通型新型冠狀病毒感染患者的III期臨床研究已經(jīng)按臨床方案要求完成全部病例數(shù)入組。

       其他氘代藥物研發(fā)格局

       目前，氘代藥物的開發(fā)方式主要有兩種：（1）氘代新分子實(shí)體；（2）對(duì)已上市藥物進(jìn)行氘代。全球范圍內(nèi)已上市的氘代藥物不多，但是有多個(gè)氘代藥物處于臨床試驗(yàn)階段。

       部分在研/上市氘代藥物的臨床進(jìn)展及適應(yīng)癥（根據(jù)公開治療整理）

       在已上市的氘代藥物中，由Auspex開發(fā)，后被Teva收購(gòu)，并于2017年獲批上市的氘代丁苯那嗪（商品名：Austedo）是全球首 個(gè)獲批上市的氘代藥物，用于亨廷頓氏舞蹈癥等的治療，同時(shí)也是商業(yè)化比較成功的一款氘代藥物。原藥丁苯那嗪因半衰期短，每日需服藥2-3次，而且隨著血藥濃度的下降患者會(huì)出現(xiàn)戒斷癥狀，氘代丁苯那嗪很好的解決了這些問題，一經(jīng)上市，其銷售額持續(xù)增長(zhǎng)，2019年，已占據(jù)了超過(guò)70%的市場(chǎng)份額，成為亨廷頓舞蹈癥的主流用藥。

       氘代藥物通過(guò)將氘引入到在研分子某特定的代謝部位，成為提高某些藥物的代謝穩(wěn)定性、改善藥動(dòng)學(xué)特性的備選策略，氘代藥物正成為全球生物技術(shù)制藥公司競(jìng)相追逐的賽道。不過(guò)氘代藥物也面臨巨大的挑戰(zhàn)，比如越來(lái)越多的研發(fā)企業(yè)申請(qǐng)對(duì)新藥相應(yīng)的氘代衍生物進(jìn)行專利保護(hù)。此外，氘的原材料成本遠(yuǎn)高于氫，且氘代對(duì)生產(chǎn)技術(shù)的要求較高，導(dǎo)致氘代藥物的生產(chǎn)成本較原研藥更高。因此，藥企在進(jìn)行氘代藥物研發(fā)之前，一定要綜合判斷氘代策略是否具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

       主要參考資料：

       1.CDE官網(wǎng)；

       2.Drugs for COVID-19: An Update.Molecules 2022, 27(23),8562.https://doi.org/10.3390/molecules27238562；

       3.Xie Y, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Research (2021) 31:1212 - 1214；

       4.KaulR,DeviS.Coronavirus A Crippling AfflictiontoHumans.RecentPatBiotechnol.2022Aug3;16(3):226-242.doi:10.2174/1872208316666220404103033. PMID: 35379131；

       5.LanQ,XiaS,LuL.CoronavirusEntryInhibitors.AdvExpMedBiol.2022;1366:101-121.doi:10.1007/978-981-16870207.PMID:35412137.