近日，「阿伐可泮硬膠囊」的5.1類新藥進(jìn)口申請(qǐng)獲CDE受理。據(jù)悉，阿伐可泮（avacopan，商品名：Tavneos）是一款口服選擇性補(bǔ)體C5a受體（C5aR）抑制劑，2021年10月被FDA批準(zhǔn)，用于與標(biāo)準(zhǔn)療法（糖皮質(zhì)激素）聯(lián)合治療抗中性粒細(xì)胞胞漿自身抗體相關(guān)性血管炎（ANCA-AAV），尤其是顯微鏡下多血管炎（MPS）和肉芽腫伴多血管炎（GPA）。
抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎（ANCA-AAV）是一組罕見的原發(fā)性系統(tǒng)性壞死性小血管炎，包括肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA），其中補(bǔ)體通路的過(guò)度激活進(jìn)一步激活中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥和小血管破壞。ANCA-AAV臨床表現(xiàn)多樣，可累及腎 臟、皮膚、關(guān)節(jié)等多個(gè)器官，且具有自發(fā)性復(fù)發(fā)傾向。
目前，ANCA-AAV的治療包括非特異性免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗），聯(lián)合每日糖皮質(zhì)激素（GC）長(zhǎng)期給藥，這可能導(dǎo)致顯著的臨床風(fēng)險(xiǎn)，包括因感染導(dǎo)致的死亡。目前迫切需要替代或顯著減少治療AAV所用GC劑量的治療方法。
Avacopan可通過(guò)阻斷破壞性炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞表面的促炎性補(bǔ)體系統(tǒng)片段C5aR，阻止這些細(xì)胞因C5a激活而對(duì)機(jī)體造成傷害，被開發(fā)用于治療ANCA-AAV、C3腎小球?。–3G）、化膿性汗腺炎（HS）和狼瘡性腎炎。
Avacopan由ChemoCentryx（2022年被安進(jìn)以37億美元收購(gòu)）和開發(fā)，2016年Vifor Pharma（已被CSL公司收購(gòu)）以總價(jià)1.1億美元獲得其美國(guó)以外市場(chǎng)的全球獨(dú)家權(quán)益，2017年6月Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma（VFMCRP，是Vifor Pharma與費(fèi)森尤斯醫(yī)療（Fresenius Medical Care）的合資公司）將Avacopan在日本的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授予KISSEI Pharma。
Avacopan是十年來(lái)FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)ANCA-AAV藥物，也是FDA批準(zhǔn)的首 款口服補(bǔ)體C5a受體抑制劑。據(jù)公司財(cái)報(bào)，2022 年第一季度 Tavneos 在美國(guó)的銷售額為 540 萬(wàn)美元。
補(bǔ)體系統(tǒng)中的 C5a 具有強(qiáng)烈的趨化作用，可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和單核細(xì)胞向炎癥部位的移動(dòng)。而且，C5a 對(duì)免疫應(yīng)答有明顯增強(qiáng)作用，可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌 IL-1、IL-6、IL-8 及 TNF-α等細(xì)胞因子。
目前，全球已出現(xiàn)多款在研C5a靶向藥物，如韋洛利單抗、STSA-1002和TJ210001等。
?韋洛利單抗（Vilobelimab，IFX-1）是一種抗人補(bǔ)體因子C5a的單克隆抗體首 創(chuàng)新藥，可高效阻斷C5a的生物活性，并在人體血液中對(duì)其靶點(diǎn)表現(xiàn)出高度選擇性。臨床前研究表明，韋洛利單抗通過(guò)特異性阻斷作為炎癥反應(yīng)關(guān)鍵“放大器”的C5a來(lái)控制炎癥反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的組織和器官損傷。韋洛利單抗是第一個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)階段的抗C5a單克隆抗體，在不同疾病環(huán)境下的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性，被開發(fā)用于壞疽性膿皮病、新冠重癥以及皮膚鱗狀細(xì)胞癌等疾病。今年9月InflaRx N.V.向FDA提交了韋洛利單抗治療危重型新冠肺炎的緊急使用授權(quán)（EUA）申請(qǐng)。
?STSA-1002是舒泰神自研發(fā)的一款靶向C5a的重組抗人C5a IgG1全人源單克隆抗體，通過(guò)特異性結(jié)合過(guò)敏毒素 C5a，使 C5a 喪失結(jié)合受體的能力，阻斷 C5a 誘導(dǎo)的生物學(xué)功能，如中性粒細(xì)胞趨化、脫顆粒和氧呼吸爆發(fā)等，同時(shí)不影響 C5裂解及膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成，保留補(bǔ)體系統(tǒng)的溶菌、殺菌功能。目前，該藥治療COVID-19、ANCA-AAV的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已在美國(guó)獲批。
?TJ210001（TJ210/MOR210）是天境生物與MorphoSys公司合作的拮抗型C5aR單克隆抗體，通過(guò)與C5aR1的N端結(jié)合，阻斷C5a和C5aR1的相互作用，抑制表達(dá)C5aR1的靶細(xì)胞的激活和遷移，從而起到腫瘤抑制的作用。臨床前研究表明，TJ210/MOR210與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用具有很好的抗腫瘤活性。在體外研究中，高C5a濃度下也觀察到其能長(zhǎng)時(shí)間阻斷C5a/C5aR活性。在非臨床安全性研究中，TJ210/MOR210顯現(xiàn)出良好的安全性，在最高測(cè)試劑量下無(wú)不良反應(yīng)。
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