12月19日，百奧賽圖宣布其自主研發(fā)的全球首 創(chuàng)雙特異性抗體YH008（PD-1 x CD40）的IND申請獲得美國FDA批準(zhǔn)。此項獲批的臨床試驗是開放標(biāo)簽、I期劑量遞增研究，將評估YH008單藥治療PD-(L)1耐藥的晚期實體瘤和血液瘤患者的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)；同時將初步評估藥物的有效性。
YH008是兼具拮抗和激動活性的PD-1 x CD40雙特異性抗體，其靶點組合為全球首 創(chuàng)。
其中CD40作為一種免疫共刺激分子，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，在免疫細胞、抗原呈遞細胞（APC）、部分腫瘤細胞等多種細胞類型上均有表達。CD40的同源配體為CD154，也稱CD40L，為一種II型跨膜蛋白，通常表達于血小板、粒細胞、活化T細胞、活化B細胞、NK細胞和部分腫瘤細胞等。CD40-CD40L的激活會促使T細胞的活化，以及B細胞產(chǎn)生抗體，也可以直接觸發(fā)腫瘤細胞的凋亡。隨著CD40-CD40L通路機制的逐步清晰，針對CD40靶點的轉(zhuǎn)化研究也越來越熱門。
目前針對CD40的藥物研發(fā)可以分為激活（激動劑）或抑制（拮抗劑），其中激動劑針對的是腫瘤領(lǐng)域，拮抗劑則被探索用于治療自身免疫病或B細胞淋巴瘤等。CD40激動劑是目前各大藥企布局最多的，它可以通過作用于先天性免疫反應(yīng)過程中的DC細胞等，繼而激活后續(xù)免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤；也可以通過細胞毒 性作用（ADCC），對部分高表達CD40抗原的腫瘤細胞發(fā)揮直接殺傷作用。不過，CD40激動劑的開發(fā)難度非常大。
羅氏、BMS等先后在CD40激動劑研發(fā)上折戟
與常見的免疫抑制劑給免疫系統(tǒng)“踩剎車”相反，免疫激動劑的作用主要是“踩油門”，來加大免疫系統(tǒng)的作用強度。因此，免疫激動劑研發(fā)的難點就在于，“力度”的把握。也就是說，如果油門踩得過猛，就很容易出現(xiàn)誤傷；如果踩得太輕，沒有效果，因此大部分CD40激動劑治療窗較窄，給研發(fā)帶來了一定的困難。目前，布局CD40激動劑的藥企如羅氏BMS等相繼折戟。
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在上表已終止臨床試驗的藥物中，APX005M一度被寄予厚望。作為新一代CD40激動劑，APX005M通過提高FcγRIIB親和力，增強了交聯(lián)反應(yīng)，在控制副反應(yīng)的同時提高了療效。
但是2020年，其研發(fā)公司Apexigen先后終止了APX005M聯(lián)合O藥治療NSCLC和黑色素瘤及胰 腺癌的臨床試驗。甚至在APX005M聯(lián)合O藥及化療治療一線轉(zhuǎn)移性胰 腺癌的臨床II期試驗中，APX005M聯(lián)合PD-1與化療的效果，還不及PD-1與化療的效果。
盡管大藥企們在CD40激動劑研發(fā)領(lǐng)域?qū)覍遗霰?，但并沒有阻擋國內(nèi)藥企的研發(fā)熱情。造成這一現(xiàn)象的原因，與國內(nèi)藥物研發(fā)低垂的果實被摘完有關(guān)，藥企們不得不把目光轉(zhuǎn)向難度更高的研發(fā)領(lǐng)域。
國內(nèi)藥企進展如何？
目前，國內(nèi)有眾多藥企在布局CD40激動劑的研發(fā)，如百奧賽圖、博奧信、禮進生物、天廣實等。
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而百奧賽圖除了文章開頭提到的YH008外，還布局了CD40激動性單克隆抗體YH003。YH003是一款靶向CD40的人源化IgG2激動型抗體，通過特異性結(jié)合CD40受體，促進抗原提呈細胞的活化，正向調(diào)控抗腫瘤T細胞的效應(yīng)活性。目前YH003聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1單抗）和白蛋白紫杉醇一線治療不可切除/轉(zhuǎn)移性黏膜型黑色素瘤的II期臨床試驗正在國內(nèi)進行中。
博奧信的BSI-038是一種人源化激動型抗CD40單克隆抗體，其通過與CD40受體結(jié)合觸發(fā)APC的增殖和活化。目前正在國內(nèi)進行一項針對晚期腫瘤的Ⅰ期臨床試驗。
禮進生物的LVGN7409是一款新一代抗CD40激動性單克隆抗體，其通過激活CD40促進腫瘤抗原呈遞和誘導(dǎo)抗腫瘤T細胞活化，使免疫“冷”腫瘤微環(huán)境“升溫”。LVGN7409獨特的結(jié)構(gòu)和功能使其具有更高的耐受劑量和更廣泛的臨床應(yīng)用。今年11月，禮進生物宣布開展一項開放標(biāo)簽多中心隨機的臨床II期試驗，旨在評估LVGN7409聯(lián)合多西他賽，或聯(lián)合O藥，對晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的療效和安全性，該試驗將于2023年上半年啟動。
天廣實生物的MIL97是基于天廣實獨具的細胞功能檢測高通量抗體篩選體系，篩選出的抗CD40激動型單克隆抗體，其具備高激活的活性并且親和力適當(dāng)。MIL97可以以非常低的劑量獲得比同類產(chǎn)品更高的生物學(xué)功效。
臨床前研究顯示，MIL97抗體在多種小鼠腫瘤模型中能夠顯著的促進樹突狀細胞成熟，增加腫瘤內(nèi)浸潤的CD4和CD8+T細胞的比例，從而抑制原發(fā)腫瘤生長。2021年5月，NMPA受理了天廣實MIL97的臨床試驗申請，目前正在I期臨床研究中。
CD40對免疫反應(yīng)的啟動和擴展至關(guān)重要。多項研究顯示，CD40激活可以將缺乏免疫細胞浸潤的“冷腫瘤”有效轉(zhuǎn)化為對腫瘤免疫療法有良好反應(yīng)的“熱腫瘤”，因此是一個非常重要的免疫靶點。但該靶點難以避免的毒 性讓其藥物研發(fā)在過去二十年中進展甚微。如今，國內(nèi)藥企正在快馬加鞭進行臨床試驗，最終能否彎道超車，我們拭目以待。
主要參考資料：
1、百奧賽圖公告；
2、《CD40激動劑：難得的進展！》，抗體密碼，2022-11-17；
3、Edner Natalie M., Carlesso Gianluca., Rush James S., Walker Lucy S K.(2020). Publisher Correction: Targeting co-stimulatory molecules in autoimmune disease. Nat Rev Drug?Discov, undefined(undefined), undefined. Doi:10.1038/s41573-020-00116-x；
4、天廣實生物官網(wǎng)。
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