從PROTAC先驅“折戟”，看國內外市場布局

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作者：小餅來源：小餅

2022-12-01

近期，PROTAC技術先驅Arvinas公司公布了其核心管線ARV-471治療局部晚期或轉移性、雌激素受體（ER）陽性/人表皮生長因子受體2（HER2）陰性（ER+/HER2-）乳腺癌患者I/II期研究的II期隊列擴展部分（VERITAC）的初步結果。

近期，PROTAC技術先驅Arvinas公司公布了其核心管線ARV-471治療局部晚期或轉移性、雌激素受體（ER）陽性/人表皮生長因子受體2（HER2）陰性（ER+/HER2-）乳腺癌患者I/II期研究的II期隊列擴展部分（VERITAC）的初步結果。

結果顯示，在71例局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者中，ARV-471實現(xiàn)38%的臨床獲益率（CBR），達到主要臨床終點。不過，面對還不錯的臨床結果，資本市場并不買賬。數(shù)據(jù)公布后，Arvinas公司股價暴跌16%。

作為PROTAC領域領頭羊，Arvinas公司的一舉一動都備受關注。ARV-471結果公布對其他布局PROTAC的公司將會有什么影響?

高開低走的ARV-471

PROTAC，全稱為蛋白降解靶向嵌合體。與當前多數(shù)藥物是通過抑制致病蛋白或增加免疫強度來達到治療疾病的目的不同，PROTAC技術主要通過降解致病蛋白來治療疾病。

具體來說，PROTAC由三部分構成，分別是：靶向目標蛋白（POI）的配體、招募E3泛素連接酶的配體以及將POI配體和E3泛素連接酶配體連接起來的連接子。

PROTAC技術的主要原理就是泛素化降解途徑，即PROTAC通過同時招募靶蛋白和E3泛素連接酶，從而形成靶蛋白-PROTAC-E3泛素連接酶的三元復合物，使靶蛋白被E3連接酶泛素化。被泛素化的蛋白可以被細胞內的蛋白酶體特異性識別并降解。也就是說，泛素化降解的過程就像處理廢棄文件。通過泛素化給異常蛋白打上廢棄的標簽，最后扔到碎紙機蛋白酶體中進行降解。與此同時PROTAC被釋放重新參與循環(huán)。因此，從理論上來說，PROTAC藥物的使用劑量能夠降低，這也是其優(yōu)勢之一。

泛素化過程

泛素化過程（圖源：TrendsCell Biol）

PROTAC分子的作用機制

PROTAC分子的作用機制（圖源：Arvinas官網(wǎng)）

另外，由于PROTAC藥物不需要和靶點蛋白長時間高度結合，就能抓住靶點蛋白并將其降解，這樣一來就解決了藥物靶點不可成藥的難題；同時，由于PROTAC藥物以降解致病蛋白為目標，這樣就避免了耐藥性問題。

基于以上優(yōu)勢，PROTAC技術吸引了各大藥企布局，其中不得不提的就是Arvinas公司，其創(chuàng)始人就是PROTAC概念的提出者--Craig M. Crews教授。作為PROTAC領域的先驅，Arvinas于2018年9月在納斯達克上市，發(fā)行價16美元/股。

Craig Crews教授

Craig Crews教授（圖源：Yale University）

ARV-471是Arvinas公司的核心產品之一。作為一款PROTAC藥物，ARV-471通過結合E3泛素連接酶和雌激素受體，來實現(xiàn)對ER+/HER2-乳腺癌的治療。在臨床I期試驗中，ARV-471展現(xiàn)了強悍的療效：ARV-471在平均接受過5種既往療法的ER+/HER2-乳腺癌患者中，能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達水平，平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。并且對野生型ER和ESR1突變體均具有降解作用。

數(shù)據(jù)公布當天，Arvinas公司股價大漲95.06%。由于臨床效果優(yōu)異，2021年7月，輝瑞以6.5億美元首付款和潛在14億美元的里程碑付款，獲得了與Arvinas共同開發(fā)和推廣ARV-471的權益。業(yè)界對ARV-471寄予厚望。

然而ARV-471并未按市場期待的方向發(fā)展。在此次公布的II期臨床數(shù)據(jù)中，總體CBR為38%，對于ESR1突變患者CBR為51.2%，而ESR1野生型患者CBR僅為20%。

在中位無進展生存期（mPFS）方面，總mPFS和ESR1突變患者的mPFS分別為3.7個月和5.7個月，對比已申請上市的SERD藥物（ER+/HER2-乳腺癌治療金標準）RAD1901（總mPFS為2.79個月），僅延長了一個月。而對比衛(wèi)材的ERα共價拮抗劑H3B-6545（總mPFS為5.1個月），其療效更談不上優(yōu)異。這也難怪投資者用腳投票。

PROTAC藥物國內外布局

PROTAC技術近年來已成為炙手可熱的賽道，吸引了國內外眾多藥企布局。目前國外布局該領域的有BMS、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics等。其中Kymera Therapeutics的藥物發(fā)現(xiàn)平臺Pegasus，能夠高效的發(fā)現(xiàn)具備高度選擇性的小分子蛋質降解劑。Nurix公司開發(fā)最快的是NX-2127，是一種口服的BTK降解劑，用于治療復發(fā)/難治性B細胞惡性腫瘤。C4 Therapeutics基于自身的TORPEDO平臺，發(fā)現(xiàn)可靶向導致嚴重疾病的蛋白質降解劑。

此外，一些大藥企也通過合作的方式布局該領域，如羅氏、默沙東、禮來、AZ、諾華、GSK、基因泰克、拜爾、輝瑞等。

目前國外進入臨床的PROTAC藥物

目前國外進入臨床的PROTAC藥物（根據(jù)公開資料統(tǒng)計）

國內布局該領域的企業(yè)有康普生物、冰洲石生物科技、蘇州開拓藥業(yè)、海思科等。其中開拓藥業(yè)的GT20029（酊/凝膠）用于治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡。這是全球首個外用AR-PROTAC，同時也是首款進入臨床的外用PROTAC化合物。在達到療效的同時，與現(xiàn)有的口服抗雄激素療法相比，GT20029還能夠有效避免全身接觸藥物，以減少或避免口服雄激素信號通路抑制劑的副作用，為雄激素性脫發(fā)及痤瘡患者提供更多臨床選擇。海思科的HSK29116 是全球首個申報臨床的口服BTK-PROTAC小分子抗腫瘤藥物，可選擇性的阻斷BT激酶活性、通過調節(jié)信號通路干預B細胞發(fā)育，從而控制各種B 細胞惡性腫瘤的進展。

目前國內進入臨床的PROTAC藥物