9月5日，海南越康生物醫(yī)藥有限公司1類新藥「YK-029A片」的臨床試驗申請被CDE擬納入突破性治療品種，用于未經(jīng)系統(tǒng)治療的EGFR 20外顯子插入突變（EGFR ex20ins）晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者。
肺癌是全球第二高發(fā)腫瘤，2020年新發(fā)病例高達220萬例。肺癌主要分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中NSCLC約占85%。EGFR基因突變是NSCLC中最常見的基因突變，突變的位點發(fā)生在18、19、20、21號外顯子上，其中發(fā)生在19號外顯子上的突變占45%，21號外顯子L858R點突變占40-45%，而EGFR外顯子20插入突變（ex20ins）占EGFR突變的4%~10%，占NSCLC的2%~3%。
EGFR ex20ins對各類現(xiàn)有的EGFR抑制劑均不敏感，是非常難治的EGFR突變亞型。一項篩選了62464例晚期NSCLC患者統(tǒng)計研究數(shù)據(jù)顯示：EGFR ex20ins患者的中位無進展生存期僅有2.86個月，中位總生存期僅有7.45個月，與其它EGFR突變亞型的10.45個月和25.49個月相比，甚至不到三分之一。目前，針對EGFR ex20ins的一線治療以化療為主，通常選擇培美曲塞聯(lián)合鉑類化療，或者化療聯(lián)合貝伐珠單抗。
不過，近年來全球監(jiān)管機構(gòu)批準了兩款針對EGFR ex20ins晚期NSCLC的新藥，即武田的Exkivity（mobocertinib）、強生的Rybrevant（amivantamab）。其中mobocertinib是一款口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑，旨在高選擇性靶向于EGFR和人表皮生長因子受體2(HER2)20號外顯子插入突變，2021年9月被FDA批準用于治療先前接受含鉑化療期間或之后病情進展、經(jīng)FDA批準的檢測方法證實為攜帶EGFR ex20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。amivantamab是一種全人EGFR-間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（MET）雙特異性抗體，具有免疫細胞導向活性，靶向攜帶激活和耐藥EGFR及MET突變及擴增的腫瘤，2021年5月被FDA批準用于治療在接受含鉑化療失敗后病情進展、EGFR ex20ins+的mNSCLC成人患者。遺憾的是，目前這兩款藥物還未在國內(nèi)獲批上市，而且這兩款藥物還未被批準作為EGFR ex20ins 晚期NSCLC的一線治療。
據(jù)公開資料，YK-029A是一款口服不可逆第三代EGFR-TKI，是奧希替尼類似藥，目前正在國內(nèi)進行1項臨床試驗，用于治療對經(jīng)既往EGFR-TKI治療后由T790M基因突變獲得性耐藥和疾病進展的晚期NSCLC。此次，YK-029A被CDE擬納入突破性治療品種，用于一線治療EGFR ex20ins晚期NSCLC，將加速其國內(nèi)的研究進程。
此外，目前還有多款新藥被開發(fā)用于治療EGFR ex20ins晚期NSCLC，如伏美替尼、CLN-081、DZD9008、JMT101、TQ-B3395等。而且，上述提及的mobocertinib、amivantamab、伏美替尼和DZD9008均被CDE納入突破性治療品種，用于治療EGFR ex20ins的晚期NSCLC。
?伏美替尼是一種不可逆、選擇性第三代EGFR抑制劑，已在國內(nèi)獲批兩項適應癥：（1）既往 EGFR-TKI 治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展、并且經(jīng)檢測確認存在 EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者；（2）具有EGFR外顯子19缺失突變（19DEL）或外顯子21置換突變（21L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的一線治療。此外，該藥于今年4月被CDE納入突破性治療品種，用于經(jīng)檢測確認存在EGFR ex20ins，含鉑化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。2021年ESMO會議上公布的伏美替尼1b期FAVOUR 研究初治隊列的初步結(jié)果顯示：10名EGFR Ex20ins的初治晚期NSCLC，應用伏美替尼240mg/天，IRC評估確認的ORR為60%，DCR可達100%。
?CLN-081是一款新型口服EGFR-TKI，具有獨特的吡咯并嘧啶結(jié)構(gòu)，對EGFR ex20ins具有選擇特異性親和力。2022 年ASCO年會上公布的1/2a期臨床試驗CLN-081-001 1/2a 數(shù)據(jù)顯示： CLN-081在經(jīng)過多種治療的EGFR ex20ins NSCLC患者中顯示出良好的響應，客觀緩解率達38.4%。
?DZD9008是一種口服、高效、不可逆的選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，是針對EGFR/HER2 20號外顯子插入突變設計的全球首 創(chuàng)小分子化合物，對EGFR 20號外顯子插入突變在內(nèi)的多種EGFR突變和HER2 20號外顯子插入突變都有較強活性。在全球1/2期研究中，DZD9008在先前已接受過治療的EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者中顯示了良好的抗腫瘤療效：確認的客觀緩解率（ORR），在200mg劑量水平時為45.5%，在300mg劑量水平時為41.9%（數(shù)據(jù)截止日期為2021年7月30日）。今年1月，DZD9008被FDA授予突破性療法認定，用于治療先前接受含鉑化療期間或之后病情進展、經(jīng)檢測證實為攜帶EGFR ex20ins的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。
?JMT101是一款專門治療EGFR ex20in突變型患者的人源化EGFR單克隆抗體創(chuàng)新藥物，屬于進行了相關結(jié)構(gòu)優(yōu)化的第二代抗體藥物，對糖基化末端進行了相關修飾，相比目前已獲批的西妥昔單抗等，藥物親和力提高了近6倍，抗腫瘤活性明顯提升。
整體來看，目前EGFR ex20ins NSCLC治療已取得重大突破，而且在研藥物類型多樣，如雙抗Amivantamab、多靶點激酶抑制劑mobocertinib、以及僅針對EGFR ex20ins突變的CLN-081。不過目前EGFR ex20ins晚期NSCLC一線療法并未取得里程碑式進展，期待未來可以早日有一款新藥被批準用于EGFR ex20ins晚期NSCLC的一線治療。
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