IL-36R屬于IL-1受體家族，又稱為IL-1R6或IL-1Rrp2，作為一種跨膜蛋白，主要表達(dá)在皮膚中，以及食道、甲狀腺、唾液腺、扁桃體等組織中，主要的表達(dá)細(xì)胞類型包括上皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、人單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等。
已發(fā)現(xiàn)的IL-36R配體包括IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Ra、IL-38，其中IL-36(α、β或γ)與細(xì)胞膜上IL-36R結(jié)合后使之活化，進(jìn)一步招募細(xì)胞膜上的游離輔助受體（IL-1RAcP），形成三聚體信號傳導(dǎo)復(fù)合物，激活下游的NF-kβ和NMPK信號通路，啟動炎癥因子、趨化因子的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答；而IL-36Ra與IL-36(α、β或γ)競爭性結(jié)合IL-36R，使之無法與IL-1RAcP形成信號傳導(dǎo)復(fù)合物，阻斷下游信號通路的激活。
目前，IL-36R已成為治療許多上皮介導(dǎo)的炎癥性疾病的一個有吸引力的靶點(diǎn)，如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球藥企已研發(fā)出多款I(lǐng)L-36R靶向藥，詳見下表。其中Spesolimab進(jìn)展最快，已在國內(nèi)外的遞交治療泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）的上市申請。HB0043是一款I(lǐng)L-36R/IL-17雙靶向藥物。
♦ Spesolimab 是一款新型人源化選擇性抗體，可阻斷IL-36R的激活。其治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）的全球關(guān)鍵性II期臨床研究關(guān)鍵結(jié)果顯示：54%的患者經(jīng)spesolimab治療1周可達(dá)到皮膚無可見膿皰；43%的患者經(jīng)spesolimab治療1周可達(dá)到皮膚癥狀清除或接近清除。同時在為期12周的研究期間，spesolimab的常見的不良事件主要是發(fā)熱和輕至中度感染，且安全性數(shù)據(jù)是可以接受的。目前，Spesolimab治療GPP的上市申請正在歐洲、美國和中國接受審查。
♦ Imsidolimab是AnaptysBio自主管線中第一個產(chǎn)品，被開發(fā)用于治療膿皰型銀屑病、痤瘡、化膿性汗腺炎等疾病。其治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的III期臨床數(shù)據(jù)顯示：參與試驗(yàn)的8名泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者中有6名達(dá)到臨床主要終點(diǎn)，在使用imsidolimab第8天時皮膚膿皰迅速改善80%。使用imsidolimab第29天，泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者皮膚達(dá)到94%的清除率，75%泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者達(dá)到CGI（臨床療效總評量表）得分主要終點(diǎn)，mJDA-SI與基線相比降低54%。遺憾的是，Imsidolimab治療中至重度掌跖膿皰病的POPLAR 研究和治療中至重度痤瘡的 ACORN 研究先后失利，曾一度導(dǎo)致公司股價下跌。
♦ HB0034是IgG1型靶向IL-36R的人源化單克隆抗體，對 IL-36R 具有高親和力，能特異性結(jié)合IL-36R，阻斷IL-36炎癥通路信號。臨床前研究證明HB0034具有顯著抑制咪喹莫特（IMQ）誘導(dǎo)的食蟹猴皮膚紅斑、皮屑及增厚的銀屑病樣癥狀，說明其在體內(nèi)具有較強(qiáng)的生物學(xué)活性。同時，通過對 Fc 段進(jìn)行改造，在一定程度上減弱甚至消除了HB0034的ADCC和CDC功能，安全耐受性良好，具有作為抗炎制劑進(jìn)行開發(fā)的極大潛質(zhì)。
泛發(fā)性膿皰型銀屑病(GPP) 是銀屑病中最嚴(yán)重的亞型，臨床表現(xiàn)為紅斑基礎(chǔ)上急性發(fā)作密集的針尖至粟粒大小的淺在性無菌性膿皰，或融合形成片狀膿湖，同時伴有發(fā)熱、肌痛、白細(xì)胞增多等中毒癥狀，病情常反復(fù)呈周期性發(fā)作。然而，目前GPP治療缺乏統(tǒng)一方案，已上市的靶向生物制品雖能成功治療GPP，但歐美至今尚未批準(zhǔn)針對GPP 的靶向藥物。IL-36R靶向藥的出現(xiàn)有望給GPP患者帶來新希望，勃林格殷格翰（BI）的Spesolimab 預(yù)計(jì)有望率先出線。
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