近日，康諾亞「CM310重組人源化單克隆抗體注射液」被CDE擬納入突破性治療品種，用于治療中重度特應(yīng)性皮炎。
CM310是康諾亞自主研發(fā)的一款以人IL-4受體α亞基（IL-4Rα）為靶點(diǎn)的創(chuàng)新型人源化單抗，通過(guò)選擇性地與IL-4Rα相結(jié)合，阻斷IL-4Rα與IL-4以及IL-13的結(jié)合從而抑制其生物學(xué)活性，被開(kāi)發(fā)用于治療哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、成人和兒童特應(yīng)性皮炎等疾病。2021年3月，康諾亞將該藥用于中重度哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益獨(dú)家授權(quán)給石藥集團(tuán)。
2021年11月公布的CM310 治療特應(yīng)性皮炎的2b期臨床研究（CM310AD002）結(jié)果顯示：（1）治療16周時(shí)，低劑量組、高劑量組達(dá)到EASI-75的受試者百分比分別為70.6%和73.1%，均顯著優(yōu)于安慰劑組的18.2%，P值均<0.0001；（2）治療16周時(shí)，高劑量組、低劑量組達(dá)到IGA為0或1分（IGA 0/1，即皮損完全清除或基本清除）的受試者百分比分別為34.6%、32.4%，均高于安慰劑組的9.1%，P值分別為0.023和0.033；高劑量組、低劑量組IGA評(píng)分較基線(xiàn)下降≥2分的受試者百分比分別為53.8%、61.8%，均高于安慰劑組的9.1%，P值均<0.0001；（3）在第16周觀(guān)察到的兩個(gè)劑量組的其他療效相關(guān)指標(biāo)如EASI-90、EASI-50、瘙癢數(shù)字評(píng)估量表（NRS）、特應(yīng)性皮炎累及的體表面積（BSA）、皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）均皆顯著優(yōu)于安慰劑組。
此外，CM310針對(duì)慢性鼻竇炎伴鼻息肉的2期臨床研究也取得積極結(jié)果：治療16周，CM310組雙側(cè)鼻內(nèi)鏡息肉評(píng)分（NPS）和鼻塞評(píng)分（NCS）較基線(xiàn)分別降低2.32和1.23，均顯著優(yōu)于安慰劑組的0.19和 0.30（P值均<0.0001），達(dá)到主要療效終點(diǎn)。
安全性方面，上述2項(xiàng)研究中CM310均表現(xiàn)出良好的安全性，無(wú)3級(jí)及以上治療期不良事件 (TEAE)發(fā)生。
IL-4Rα靶向藥研究進(jìn)展
IL-4（白細(xì)胞介素-4）是一種糖基化的I型細(xì)胞因子，主要由T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生。IL-4通過(guò)兩種不同的受體復(fù)合物中的啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，一種是在造血細(xì)胞上表達(dá)的I型受體，另一種是在非造血細(xì)胞上表達(dá)的II型受體。I型受體由IL-4Rα和普通γ鏈/IL-2Rγ亞單位組成，對(duì)IL-4具有特異性。II型受體由IL-4Rα和IL-13Rα1亞單位組成，可被IL-4或IL-13激活。
IL-4Rα是IL-4和IL-13共用的一個(gè)受體亞基。IL-4Rα靶向藥通過(guò)靶向IL-4Rα，阻斷IL-4和IL-13與受體結(jié)合，達(dá)到同時(shí)抑制IL-4/IL-13通路信號(hào)傳導(dǎo)的目的，實(shí)現(xiàn)“雙靶點(diǎn)”的創(chuàng)新作用機(jī)制。
目前，全球首 款I(lǐng)L-4Rα靶向藥Dupixent（dupilumab）已經(jīng)獲批上市。該藥已先后斬獲了特應(yīng)性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎(CRSwNP)和嗜酸性食管炎四大適應(yīng)癥，針對(duì)成人結(jié)節(jié)性癢疹的sBLA正在接受FDA優(yōu)先審查。據(jù)再生元財(cái)報(bào)，Dupixent上市后銷(xiāo)售額一路飆升，2021年全球銷(xiāo)售額達(dá)到61.98億美元。
此外，目前還有多款在研IL-4Rα靶向藥，詳見(jiàn)下表。這些藥物多為單抗，其中阿斯利康的AZD-1402和洛啟生物的LQ036均通過(guò)吸入式給藥，據(jù)悉LQ036相比于AZD-1402，給藥頻率更低，活性更高。在研藥物中康諾亞的CM310進(jìn)展最快，特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥已率先進(jìn)入3期臨床，預(yù)計(jì)2023年有望遞交BLA。
總結(jié)
IL-4Rα是目前自身免疫性疾病和炎性疾病藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)，我國(guó)藥企已開(kāi)始積極布局。照目前進(jìn)度，康諾亞的CM310有望成為繼賽諾菲/再生元Dupixent之后第二款獲批的IL-4α靶向單抗。整體來(lái)看，IL-4Rα靶向藥競(jìng)爭(zhēng)并不十分激烈，但卻將面臨特異性皮炎、哮喘等適應(yīng)癥領(lǐng)域其他作用機(jī)制藥物的激烈競(jìng)爭(zhēng)，企業(yè)要想勝出，必須進(jìn)行差異化競(jìng)爭(zhēng)，例如在給藥方式、給藥頻率等方面優(yōu)于已競(jìng)爭(zhēng)藥物。
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