B7-H3靶向療法Omblastys獲FDA優(yōu)先審查，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者有望再添新療法

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作者：憶來源：憶

2022-06-02

Y-mAbs Therapeutics宣布其Omblastys（omburtamab）用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）/軟腦膜（LM）轉(zhuǎn)移神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒科患者的BLA已被FDA授予優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2022年11月30日。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童中第三常見的腫瘤。

5月31日，Y-mAbs Therapeutics宣布其Omblastys（omburtamab）用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）/軟腦膜（LM）轉(zhuǎn)移神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒科患者的BLA已被FDA授予優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2022年11月30日。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童中第三常見的腫瘤，90%患者診斷時小于5歲，平均發(fā)病年齡為19個月。神經(jīng)母細(xì)胞瘤早期診斷困難，惡性程度高，轉(zhuǎn)移率高，常規(guī)治療的5年生存率僅為10-20%。由于神經(jīng)母細(xì)胞瘤幾乎占兒童癌癥死亡人數(shù)的15%，神經(jīng)母細(xì)胞瘤被稱為“兒童腫瘤之王”。

除了手術(shù)、放療、化療，據(jù)不完全統(tǒng)計近年來全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)還批準(zhǔn)了三款神經(jīng)母細(xì)胞瘤新藥，即United Therapeutics 的Unituxin (dinutuximab)、EUSA Pharma的Qarziba(dinutuximab beta)、Y-mAbs Therapeutics的Danyelza（naxitamab-gqgk）。這三款藥物均是神經(jīng)節(jié)苷脂GD2靶向單抗，其中Unituxin于2015年3月被FDA批準(zhǔn)用于高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的一線治療。Qarziba于2017年5月被EMA批準(zhǔn)用于12個月及以上高風(fēng)險神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者的治療。Danyelza于2020年11月被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），用于治療年齡≥1歲、對先前療法顯示出部分緩解、輕微反應(yīng)或疾病穩(wěn)定、骨骼或骨髓中存在復(fù)發(fā)或難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒科和成人患者。

與上述GD2靶向單抗不同，omburtamab是一種**碘標(biāo)記的鼠源抗B7-H3單抗。該藥和Danyelza均由美國紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心（MSK）研發(fā)，后獨(dú)家授權(quán)給Y-mAbs Therapeutics。2020年12月，賽生藥業(yè)與Y-mAbs Therapeutics簽訂一項(xiàng)許可協(xié)議，獲得omburtamab和Danyelza在大中華區(qū)的獨(dú)家合作開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

omburtamab的上市之路并不順利，2020年8月就曾遞交BLA，但卻慘遭FDA拒絕。FDA在拒信中要求提供更多CMC和臨床細(xì)節(jié)。

此外，目前還有幾款在研神經(jīng)母細(xì)胞瘤新藥，如Y-mAbs Therapeutics的Nivatrotamab、亞盛醫(yī)藥的APG-115。Nivatrotamab是Y-mAbs Therapeutics從MSK獲得授權(quán)的一款雙特異性抗體，作用靶點(diǎn)為GD2和CD3。它是第一種使用BiClone格式的T細(xì)胞結(jié)合抗體，這種形式可增強(qiáng)抗體與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，并且提高對T細(xì)胞募集能力，同時降低非特異性T細(xì)胞參與的風(fēng)險，減少副作用的發(fā)生。2020年10月，該藥被FDA授予治療小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的孤兒藥稱號。APG-115是一種口服、高選擇性MDM2-p53抑制劑，對MDM2具有高度結(jié)合親和力，通過阻斷細(xì)胞凋亡通路關(guān)鍵蛋白MDM2-p53相互作用，從而恢復(fù)p53腫瘤抑制活性。該藥已經(jīng)在體外和體內(nèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型中證明了單藥治療的抗腫瘤活性。今年3月，APG-115被FDA授予治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童罕見病資格認(rèn)證。

B7-H3及其靶向藥

B7-H3是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員，在膀胱癌、前列腺癌和黑色素瘤等多種實(shí)體瘤中過表達(dá)，但在正常組織中表達(dá)有限。研究發(fā)現(xiàn)B7-H3在免疫細(xì)胞中主要發(fā)揮共抑制作用，有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，B7-H3的過度表達(dá)與腫瘤患者的不良預(yù)后以及體外模型中腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移潛力有關(guān)。

除了omburtamab，目前全球還有幾款B7-H3靶向藥，詳見下表。除了單抗，在研B7-H3靶向藥藥物類型還包括雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、CAR-T療法。不過這些在研B7-H3靶向藥主要被開發(fā)用于治療實(shí)體瘤，其中博生吉的TAA06曾被FDA授予治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的孤兒藥資格。

全球部分在研B7-H3靶向藥