日前，杭州嘉因生物科技有限公司1類新藥「EXG001-307注射液」的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE受理。據(jù)公開資料，EXG001-307是一種新型治療1型脊髓性肌萎縮癥（SMA）的基因替代療法，有望一次給藥長(zhǎng)期有效。
SMA是一種常染色體隱性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，由編碼SMN（一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存所必需的蛋白質(zhì)）的SMN1基因缺失或異常引起，以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失導(dǎo)致進(jìn)行性肌無力和癱瘓為特征。最常見的SMA是由5號(hào)染色體上的SMN1基因缺失或變異所引起，因此也被稱作5q-SMA，約占所有SMA病例的95%。
根據(jù)患者發(fā)病年齡和臨床病程，SMA可分為4型。其中1型即嬰兒型，約占全部SMA病例的45%，患兒出生后6個(gè)月內(nèi)起病，出現(xiàn)迅速發(fā)展的進(jìn)行性、對(duì)稱性四肢無力，最 大運(yùn)動(dòng)能力不能達(dá)到獨(dú)坐，是最嚴(yán)重的SMA形式；2型即中間型，約占30%～40%，患者多在生后6～18個(gè)月起病，進(jìn)展較1型慢，最 大運(yùn)動(dòng)能力可達(dá)到獨(dú)坐，但獨(dú)坐年齡可能落后于正常同齡兒，不能獨(dú)站或獨(dú)走。3型即青少年型，約占20%，患者多在出生18個(gè)月后起病，早期運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，可獨(dú)走，隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)以近端為主的肌無力，下肢重于上肢，最終部分喪失獨(dú)走能力，逐漸依賴輪椅。4型即成人型，早期運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常，成人起病，出現(xiàn)肢體近端無力，進(jìn)展緩慢，預(yù)期壽命不縮短。
目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)3款SMA治療藥物，即渤健/Ionis公司的Spinraza（nusinersen，諾西那生）、諾華的Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）和羅氏的Evrysdi（risdiplam，利司撲蘭），其中諾西那生和利司撲蘭已先后在我國(guó)獲批。
Spinraza是全球首 個(gè)獲批治療SMA的藥物，是一種反義寡核苷酸（ASO），通過鞘內(nèi)注射給藥，將藥物直接遞送至脊髓周圍的腦脊液（CSF）中，改變SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全長(zhǎng)功能性SMN蛋白的產(chǎn)生。2016年12月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療兒科和成人5q脊髓性肌萎縮癥（5q-SMA）患者。
Zolgensma是目前首 個(gè)且唯一一個(gè)獲批治療SMA的基因療法，旨在通過替代缺失或不起作用的SMN1基因的功能，來解決SMA疾病的基因根源。在單次靜脈輸注（IV）給藥后，Zolgensma將SMN1基因的一個(gè)功能拷貝導(dǎo)入患者的細(xì)胞，持續(xù)表達(dá)功能性SMN蛋白來阻止疾病進(jìn)程，從而長(zhǎng)期改善患者生存質(zhì)量。2019年5月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療2歲以下SMN1出現(xiàn)雙等位基因突變的SMA兒童患者。
Evrysdi是首 個(gè)獲批治療SMA的口服療法，是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存基因2（SMN2）mRNA剪接修飾劑，通過提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（SMN）的產(chǎn)生來治療SMA。該藥于2020年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療年齡≥2個(gè)月的SMA兒童和成人患者，2021年3月被EMA批準(zhǔn)用于治療年齡≥2個(gè)月、臨床診斷為1型/2型/3型SMA或攜帶1-4個(gè)SMN2拷貝的5q-SMA患者。此外，該藥Evrysdi用于治療2月齡以下、患有SMA的癥狀前嬰兒的sNDA正在美國(guó)接受優(yōu)先審查。
據(jù)公司財(cái)報(bào)，近年來全球SMA藥物市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)大，2019年至2021年分別為24.59億美元、30.311億美元和32.601億美元。不過單品種看，Spinraza憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)表現(xiàn)最好，但其銷售額自2020年開始下滑。Zolgensma和Evrysdi銷售額逐年攀升，其中Zolgensma于2021年進(jìn)入重磅行列。
然而，這三款藥物卻有一個(gè)相同點(diǎn)——貴。Zolgensma為一次性療法，定價(jià)212.5萬美元（折合人民幣超1350萬元），被稱為“史上最貴藥物”。據(jù)悉在美國(guó)市場(chǎng)，諾華和相關(guān)保險(xiǎn)公司合作，患者家屬可以分期5年來支付費(fèi)用，平均每年42.5萬美元。Spinraza國(guó)外定價(jià)為一針12.5萬美元，首年需要注射6次，治療費(fèi)用為75萬美元，第二年費(fèi)用降低一半至37.5萬美元。在國(guó)內(nèi)，Spinraza最初定價(jià)接近70萬一支，2021年12月納入最新醫(yī)保目錄，價(jià)格降至33000/支。Evrysdi治療費(fèi)用根據(jù)患者體重而定，2歲以下的嬰兒，費(fèi)用大約每年10萬美元（約合70萬元人民幣）；成人患者用藥費(fèi)用最高每年34萬美元（約合200億元人民幣）。而在國(guó)內(nèi)，Evrysdi定價(jià)為6.38萬元（60mg/瓶）。
除了上述藥物，目前全球還有多款在研SMA藥物，如reldesemtiv、SRK-015。其中reldesemtiv是Cytokinetics公司與安斯泰來合作開發(fā)的新一代快速骨骼肌肌鈣蛋白激活劑（FSTA），通過減緩快速骨骼肌纖維調(diào)節(jié)性肌鈣蛋白復(fù)合物中鈣的釋放速度，從而使肌節(jié)對(duì)鈣敏感，增加骨骼肌收縮力，延緩SMA進(jìn)展。2020年3月，該藥被FDA授予治療SMA的孤兒藥資格。SRK-015是肌生成抑制素激活的選擇性抑制劑，曾被FDA授予治療SMA的孤兒藥資格認(rèn)定（ODD）和兒科罕見?。≧PD）資格認(rèn)定。肌生成抑制素是生長(zhǎng)因子TGFβ超家族的一員，主要由骨骼肌細(xì)胞表達(dá)，其基因缺失與多種動(dòng)物的肌肉質(zhì)量和力量增加有關(guān)。Scholar Rock認(rèn)為，apitegromab抑制潛伏性肌生長(zhǎng)抑制素的激活，可能會(huì)促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能的臨床意義的改善。
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