近日，知名RNAi（RNA干擾）療法公司Alnylam宣布向Pfizer（輝瑞）和Moderna提起訴訟，原因是Alnylam認(rèn)為這兩家公司在新冠（Covid-19）**的開(kāi)發(fā)中侵犯了該公司脂質(zhì)納米顆粒（LNP，Lipid NanoPar ti cles）技術(shù)的專利，Alnylam為此提起訴訟，并要求賠償。訴訟要求“對(duì)使用其技術(shù)進(jìn)行公平補(bǔ)償”，且“不低于合理的專利權(quán)使用費(fèi)”。
核酸藥物遞送載體——LNP
核酸是DNA和 RNA 的總稱，其中 DNA 是儲(chǔ)存、復(fù)制和傳遞遺傳信息的物質(zhì)基礎(chǔ)，RNA則在蛋白質(zhì)合成中起著重要作用。通常，我們將以 DNA 為載體或操作對(duì)象的藥物稱為基因藥物，以RNA為載體或靶向?qū)ο蟮乃幬锓Q為核酸藥物。
裸露的RNA是一種帶負(fù)電荷的親水性大分子，由于細(xì)胞膜的靜電排斥，難以進(jìn)入細(xì)胞，且易被無(wú)處不在的RNA酶迅速降解。因此，需要保護(hù)性外殼才能進(jìn)入細(xì)胞。所以核酸類**或藥物要想成功起效，必須借助合適的遞送載體。
遞送載體除了負(fù)責(zé)將RNA成分完整地運(yùn)送至目標(biāo)靶點(diǎn)外，還要在合適的時(shí)機(jī)和環(huán)境條件下及時(shí)釋放。此外遞送系統(tǒng)還很大程度決定了核酸藥物的儲(chǔ)藏條件和儲(chǔ)藏時(shí)限。因此對(duì)核酸藥物的開(kāi)發(fā)具有至關(guān)重要的作用。
LNP是目前核酸藥物應(yīng)用最多的遞送系統(tǒng)之一，它如同細(xì)胞膜一樣包被并保護(hù)脆弱的RNA進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用，而LNP則可以被機(jī)體代謝。新冠疫情期間，LNP在數(shù)款上市的新冠**中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，Alnylam的訴訟也正基于此。
圖片來(lái)源：Precision Nanosystems
LNP的專利紛爭(zhēng)
Moderna VS Arbutus
對(duì)LNP技術(shù)做出最 大貢獻(xiàn)的是一位鮮為人知的57歲加拿大生化學(xué)家Ian MacLachlan，他所在的公司是Arbutus的前身，Arbutus公司擁有多個(gè)LNP的專利，但其本身只從事乙肝RNAi藥物的研發(fā)。
Moderna和Arbutus雙方關(guān)于Arbutus LNP在專利方面的較量由來(lái)已久。早在2015年，Moderna就曾通過(guò)加拿大的Acuitas公司以再授權(quán)(sub-license)的方式獲得了Arbutus關(guān)于LNP技術(shù)的幾款專利的許可（Acuitas當(dāng)時(shí)持有Arbutus的專利許可）。后來(lái)，由于Arbutus認(rèn)為Acuitas雖然有其專利許可，但是沒(méi)有再授權(quán)給其他公司的資格，雙方于2016年在加拿大發(fā)起訴訟，最終在2018年和解，結(jié)果是Arbutus終止了Acuitas的專利許可合同，但仍然允許Moderna將Arbutus的LNP技術(shù)應(yīng)用于4種已識(shí)別病毒（呼吸道病毒RSV、甲型流感、寨卡病毒和Chikungya病毒）的候選**上，但并不包括mRNA**，同時(shí)Moderna也不能再利用該技術(shù)開(kāi)發(fā)其他產(chǎn)品。
Moderna VS Alnylam
在近期的Alnylam訴Moderna專利案中，Alnylam聲稱，Moderna至少在2014 年就獲知了其LNP技術(shù)，當(dāng)時(shí)兩家公司曾就潛在的商業(yè)交易舉行了幾次保密會(huì)議，允許Alnylam與Moderna的高管共享機(jī)密，包括“公開(kāi)Alnylam的LNP技術(shù)的PPT，其中就包括如何用這些LNPs開(kāi)發(fā)RNA-based藥物。但交易最終并未達(dá)成。Alnylam認(rèn)為，盡管Moderna聲稱擁有“專有的脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)”，但其技術(shù)“依賴于已獲得專利的Alnylam LNP 技術(shù)”，并且“Moderna脂質(zhì)系統(tǒng)的生物降解性采用了獲得專利的Alnylam LNP技術(shù)”。
對(duì)于Alnylam提起的訴訟，Moderna在一封電子郵件聲明中指摘其為“公然的機(jī)會(huì)主義”。Moderna表示，包括專有的LNP技術(shù)在內(nèi)，Moderna的mRNA**是公司多年研究的成果，“Moderna的LNP與Alnylam的工作不同，任何關(guān)于Alnylam專利涵蓋Moderna的Covid-19**的說(shuō)法都是似是而非的。”Moderna還指出：“Alnylam的脂質(zhì)最初是為靜脈輸注不同類型的RNA而量身定制的，而Moderna多年前發(fā)現(xiàn)這種脂質(zhì)不足以保護(hù)mRNA直接輸注到手臂。從2014年開(kāi)始，Moderna設(shè)計(jì)了新的脂質(zhì)來(lái)克服這一mRNA的遞送挑戰(zhàn)，出現(xiàn)在我們的LNP中的正是這些新脂質(zhì)。”
輝瑞 VS Alnylam
對(duì)于輝瑞，Alnylam在訴訟中指出，輝瑞的每一種Covid-19**都含有侵權(quán)的陽(yáng)離子脂質(zhì)ALC-0315，Alnylam的理由是ALC-0315的化學(xué)結(jié)構(gòu)是((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate)，而輝瑞公司的每劑**處方信息中都包含同樣的化學(xué)物質(zhì)。輝瑞暫時(shí)還未對(duì)此訴訟發(fā)表回應(yīng)。
在這兩起投訴中Alnylam都表示要尋求損害賠償，但沒(méi)有說(shuō)明具體金額。技術(shù)專利訴訟往往伴隨著漫長(zhǎng)的舉證和辯論，Alnylam的訴訟將如何落幕，恐怕還要等上很長(zhǎng)時(shí)間才會(huì)揭曉。
核酸技術(shù)隨著新冠疫情正式走進(jìn)歷史舞臺(tái)，其發(fā)展廣受關(guān)注，已成為各大制藥公司積極布局的重要賽道。LNP技術(shù)成為制約產(chǎn)品上市商業(yè)化的關(guān)鍵。由于LNP的專利難以突破，那么如果企業(yè)不想通過(guò)授權(quán)，又想使用現(xiàn)有的LNP技術(shù)，那只能發(fā)起專利挑戰(zhàn)或者在專利保護(hù)的具體范圍上做文章。
專利對(duì)LNP的保護(hù)主要有3個(gè)方面：首先是保護(hù)LNP中陽(yáng)離子脂質(zhì)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這也是LNP專利的核心；其次是保護(hù)LNP中陽(yáng)離子脂質(zhì)體與其他組分之間的構(gòu)成比例，包括不同脂質(zhì)之間的比例以及陽(yáng)離子脂質(zhì)體與mRNA的配比；最后專利還對(duì)LNP的用途提供保護(hù)。企業(yè)要想擺脫現(xiàn)有的LNP專利限制，只有完全原創(chuàng)這條道路可以選擇，即尋找全新的陽(yáng)離子脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)及其組分配方。
參考資料：
1.Endpoint NEWS;
2.https://www.alnylam.com/our-science/sirna-delivery-platforms/;
3.尚紅濤，馮旭晨等．基于脂質(zhì)載體的mRNA**遞送系統(tǒng)研究進(jìn)展[J]. 藥物評(píng)價(jià)研究, 2021, 44(4):869-875.
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