3月1日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）申報(bào)的司柏索利單抗注射液上市申請擬納入優(yōu)先審評，用于治療成人泛發(fā)性膿皰型銀屑病發(fā)作。
泛發(fā)性膿皰型銀屑?。℅PP）發(fā)病機(jī)制
泛發(fā)性膿皰型銀屑病(GPP) 是一種較為少見的銀屑病亞型。其特征是反復(fù)發(fā)作泛發(fā)性的膿皰，同時(shí)伴有高熱、肌痛、白細(xì)胞增多等中毒癥狀，病情反復(fù)呈周期性發(fā)作。
GPP發(fā)病率低，患病率因種族而異。1984年我國進(jìn)行了全國性銀屑病流行病學(xué)調(diào)查，銀屑病患病率為0.156%，其中膿皰型占銀屑病的0.69%。
研究發(fā)現(xiàn)，GPP發(fā)病機(jī)制存在明顯的先天免疫系統(tǒng)激活，其中TNF-α/IL-23/IL-17/IL-22軸主要參與斑塊型銀屑病的發(fā)病機(jī)制，而IL-36主要參與膿皰型銀屑病的發(fā)病機(jī)制。這兩種途徑在調(diào)控炎癥過程中高度相關(guān)，并通過正向炎癥調(diào)控通路相互影響。2011年首次發(fā)現(xiàn)GPP患者存在基因突變，為研究GPP的發(fā)病機(jī)制提供新方向。
司柏索利單抗（spesolimab）臨床療效
司柏索利單抗（spesolimab）為一款靶向IL-36受體（IL-36R）的新型人源化選擇性抗體，此前已經(jīng)被CDE納入突破性治療品種。
2021年12月，一項(xiàng)代號為Effisayil 1的全球性、II期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)評估了Spesolimab在急性發(fā)作的GPP患者中的有效性、安全性和耐受性。
在這項(xiàng)為期12周的臨床試驗(yàn)中，53例出現(xiàn)GPP急性發(fā)作的患者接受了單劑spesolimab靜脈注射或安慰劑治療。大部分患者在臨床試驗(yàn)開始時(shí)身上膿皰密度很高或者非常高，其生活質(zhì)量受到影響。一周后的結(jié)果顯示：
54%接受spesolimab治療的患者無可見膿皰，而安慰劑組為6%；43%接受spesolimab治療的患者達(dá)到皮膚清除/接近清除，而安慰劑組為11%。研究期間維持膿皰和皮膚清除，與安慰劑相比，這種清除從臨床上顯著改善了患者的生活質(zhì)量以及疼痛和疲勞等癥狀；在為期12周的研究期間，與安慰劑組治療相比，spesolimab治療組的非嚴(yán)重感染率更高，沒有病原體和器官受損。兩名患者報(bào)告有嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)。
該研究結(jié)果證明，spesolimab可有效快速地治療GPP成人患者的急性發(fā)作，且有潛力僅在一周后就能完全清除GPP急性發(fā)作的體征和癥狀，并在長達(dá)12周內(nèi)維持治療效果。
此外，2019年3月發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的一篇文獻(xiàn)報(bào)道了spesolimab治療GPP患者的 I 期概念性驗(yàn)證臨床研究結(jié)果。治療1周，5例患者GPPGA（泛發(fā)性膿皰性銀屑病醫(yī)師總體評估）評分變?yōu)?或1(清除或幾乎完全清除)，到第4周，所有患者(有或沒有IL36RN突變)GPPGA評分均變?yōu)?或1。
受試者試驗(yàn)期間數(shù)據(jù)（來源：N Engl J Med . 2019 Mar 7;380(10):981-983）
安全性方面，所有患者均出現(xiàn)輕度或中度不良事件，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，其中有4例患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良事件。
不良事件統(tǒng)計(jì)（來源：N Engl J Med . 2019 Mar 7;380(10):981-983）
Spesolimab 最早在 2019 年在華提交臨床試驗(yàn)申請（IND），2020 年 1 月啟動(dòng)首項(xiàng)臨床試驗(yàn)。10 月 25 日，勃林格殷格翰宣布向 NMPA 提交新藥上市申請，11 月其上市申請獲得受理。而在此之前，基于 Spesolimab在其治療 GPP I 期和 II 期臨床試驗(yàn)中的優(yōu)越表現(xiàn)，CDE 早已于 2021 年 6月25 日授予 Spesolimab 突破性治療藥物認(rèn)定。
銀屑病藥物百花齊放
自身免疫疾病是一種無法治愈的疾病，相關(guān)藥物的市場規(guī)模穩(wěn)步擴(kuò)張，容納了數(shù)個(gè)重磅炸 彈藥物。銀屑病是自身免疫疾病的一種，全球患病人數(shù)大約1.25億。由于無法治愈，銀屑病的治療需求一直未被滿足，2021年是銀屑病藥物治療新時(shí)代，各種新藥“百家爭鳴”， 目前有11種可用于治療銀屑病的生物制劑獲得了FDA批準(zhǔn)，還有多種新療法正在開發(fā)中，其中部分產(chǎn)品已在我國獲批上市或者上市審評中。
根據(jù)公開資料整理
在我國上市的生物抑制劑：
依那西普：2006年在我國上市，是中國第 一個(gè)上市的TNF-α拮抗劑（醫(yī)保乙類）；
英夫利西單抗：2007年正式在我國上市，用于銀屑病系統(tǒng)治療（門診定點(diǎn)藥店及住院特藥報(bào)銷）；
阿達(dá)木單抗：2010年獲批在我國上市，可用于斑塊狀銀屑?。ㄡt(yī)保乙類）；
司庫奇尤單抗：2019年在我國上市，批準(zhǔn)用于治療符合系統(tǒng)治療或光療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病成年患者（醫(yī)保乙類）；
烏司奴單抗：2017年在我國獲批，2019年上市用于治療成年中重度斑塊狀銀屑病患者（現(xiàn)正式納入了新版國家醫(yī)保目錄）；
古塞奇尤單抗：2019年在我國獲批上市，用于適合系統(tǒng)性治療的中重度斑塊狀銀屑病成人患者；
依奇珠單抗：2019年在我國獲批用于治療中到重度斑塊型銀屑?。ìF(xiàn)正式納入了新版國家醫(yī)保目錄）。
IL-36通路的定制靶向是皮膚病學(xué)研究中最激動(dòng)人心的新領(lǐng)域之一，這一機(jī)制所獲得的進(jìn)展受到了科學(xué)界的熱切期待。除泛發(fā)性膿皰性銀屑病適應(yīng)癥，Spesolimab在其他免疫相關(guān)疾病中的研究也在進(jìn)行中，包括掌跖膿皰病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和特應(yīng)性皮炎等，希望早日獲批，惠及中國GPP患者。
參考資料：
1.Kharawala S, et al. The clinical, humanistic, and economic burden of generalized pustular psoriasis: a structured review. Exp Rev Clin Immunol. 2020;16(3):239-252.
2.Bachelez, H. Pustular psoriasis: the dawn of a new era. Acta Derm Venereol. 2020;100(3):adv000343
3.《我國泛發(fā)性膿皰型銀屑病的患病率和疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查：一項(xiàng)基于全國2012-2016年城鎮(zhèn)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)的估算》，中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二十七次全國皮膚性病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)，2021年6月.
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