在眾多藥企追逐靶向和免疫治療藥物的同時(shí)，蛋白降解療法也引發(fā)了越來越多企業(yè)的關(guān)注，成為新藥研發(fā)領(lǐng)域的又一新方向。近日，新興生物技術(shù)公司Plexium宣布完成1.02億美元的融資，以開發(fā)新一代靶向蛋白降解（targeted protein degradation，TPD）療法。本輪融資由BVF Partners和TCG X領(lǐng)投，新投資者Softbank Vision Fund 2、RA Capital Management、Surveyor Capital（Citadel旗下公司）、Pappas Capital及其他現(xiàn)有投資者參投。

       此次獲得的資金將使Plexium能夠加速推進(jìn)其研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)入臨床，包括一種選擇性降解IKZF2轉(zhuǎn)錄因子的分子膠，以及針對CDK2、SMARCA2和其它未公開高價(jià)值靶標(biāo)的選擇性蛋白降解劑等。

       PROTAC&小分子單價(jià)降解劑

       在人體中，致病蛋白的過度表達(dá)成為疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因，那么可以利用特殊手段，將這些致病蛋白送到蛋白酶體里進(jìn)行降解，從而治療疾病嗎？答案是肯定的，并且這個(gè)手段的關(guān)鍵點(diǎn)就在于，如何讓致病蛋白被泛素化。這一系列過程都涉及到我們熟知的PROTAC技術(shù)。

       PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合體）是一種雙功能小分子，是由靶蛋白配體和E3泛素連接酶配體通過Linker連接構(gòu)成的，利用泛素-蛋白酶系統(tǒng)識別、結(jié)合并降解疾病相關(guān)的靶蛋白。PROTAC技術(shù)最 大的優(yōu)勢之一是使靶點(diǎn)從“不可成藥性”變成“可成藥性”，在腫瘤、自身免疫性疾病領(lǐng)域已經(jīng)取得了進(jìn)展，同時(shí)在克服耐藥性方面表現(xiàn)出巨大的潛力。從2001年全球首 個(gè)PROTAC分子誕生，到2019年首 個(gè)PROTAC藥物ARV-110進(jìn)入臨床，靶向蛋白降解療法受到了學(xué)術(shù)界和制藥及生物技術(shù)行業(yè)的高度關(guān)注。

       相比PROTAC技術(shù)，Plexium著重開發(fā)的是單功能分子，通過DELPhe平臺識別出一系列小分子單價(jià)蛋白降解物，這些小分子能夠與靶標(biāo)蛋白或E3連接酶單獨(dú)結(jié)合，通過調(diào)節(jié)E3連接酶的選擇性泛素化，導(dǎo)致蛋白的構(gòu)象變形，最終誘導(dǎo)致病靶蛋白降解。

       目前全球范圍內(nèi)進(jìn)入臨床研究階段的小分子降解劑公司不到20家，市面上也未有獲批的小分子降解劑藥物問世，而在這個(gè)新興賽道中，Plexium作為管線還未進(jìn)入臨床研究階段的選手，究竟是什么吸引了資本的青睞？

       Plexium公司獨(dú)有的DELPhe平臺

       Plexium公司著重發(fā)展單價(jià)降解劑。其DELPhe平臺以DNA編碼庫（DEL）+表型篩選（Phe）而命名。平臺的關(guān)鍵在于小型化，結(jié)合了DNA編碼文庫篩選的廣度和基于細(xì)胞的深層多路表型篩選的深度，能夠高通量篩選從皮升到納升體積的DNA編碼小分子文庫，從而識別出與E3連接酶結(jié)合的新型小分子。這種小分子可以與靶標(biāo)蛋白或E3連接酶單獨(dú)結(jié)合，導(dǎo)致蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，最終降解靶標(biāo)蛋白。

       作為一種獨(dú)特的藥物發(fā)現(xiàn)引擎，其優(yōu)勢在于利用DEL技術(shù)能夠低成本快速合成和篩選DNA編碼，并將DNA編碼庫的篩選擴(kuò)展到基于細(xì)胞的功能性檢測中去。此外，該平臺非常適合研究E3連接酶以及調(diào)節(jié)E3連接酶活性對細(xì)胞表型的影響，并可用于鑒定結(jié)合E3連接酶的新型小分子，針對特定的活性譜對小分子進(jìn)行優(yōu)化。

DELPhe平臺篩選機(jī)制（圖片來源：Plexium公司官網(wǎng)）

       由于DNA編碼庫能夠一次分析和篩選數(shù)百萬個(gè)小分子，可以對同一個(gè)E3連接酶進(jìn)行多次平行篩選，因此通過DELPhe平臺篩選出來的降解小分子可以控制和調(diào)節(jié)E3連接酶的降解模式。

       Plexium獨(dú)有的技術(shù)優(yōu)勢

       作為一家生物技術(shù)初創(chuàng)企業(yè)，Plexium成立于2017年，總部位于加利福尼亞。借助 DELPhe 平臺，Plexium 已經(jīng)開發(fā)出針對靶向蛋白質(zhì)降解的綜合方法，能夠發(fā)現(xiàn)從分子膠到單價(jià)降解劑的各種靶向蛋白質(zhì)降解模式。

       Plexium 的研發(fā)管線（圖片來源：Plexium公司官網(wǎng)）

       Plexium 擁有多條研發(fā)管線，包括多種分子膠以及單價(jià)蛋白質(zhì)降解劑，比如選擇性降解 IKZF2 轉(zhuǎn)錄因子的分子膠，治療重要蛋白質(zhì)（CDK2 和 SMARCA2）的選擇性降解劑等?，F(xiàn)階段，Plexium 正在探索基于新型 E3 連接酶的分子膠。

       其中，IKZF2轉(zhuǎn)錄因子在immuno-oncology信號傳導(dǎo)中起著重要作用，是一個(gè)極具潛力的癌癥靶點(diǎn)。在我國也有生物制藥公司（標(biāo)新生物）在開發(fā)針對IKZF2的分子膠降解劑，目前也還處于臨床前研究階段。

       另外兩個(gè)靶點(diǎn)CDK2和SMARCA2分別是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子和轉(zhuǎn)錄激活因子，其降解劑分別用于治療HER2-/ER+乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌。

       在小分子降解劑研發(fā)賽道上，E3泛素連接酶結(jié)合物的篩選是一大技術(shù)壁壘。人體內(nèi)中有超過600種E3泛素連接酶，每一個(gè)E3都有自己的組織分布特性、特異性底物等，但對它們的成藥能力還知之甚少。Plexium專有的DELPhe平臺有潛力解決這一難題，通過DEL篩選，能夠潛在訪問所有的E3連接酶，幫助發(fā)現(xiàn)新型的E3連接酶調(diào)節(jié)療法，利用靶標(biāo)特異性降解測定和表型篩選來發(fā)現(xiàn)可降低細(xì)胞中靶蛋白水平的小分子。

       Plexium歷經(jīng)多輪融資

 Plexium 融資情況（圖片來源：CB Insights）

       成立至今，Plexium多次獲得了資本的青睞，目前已進(jìn)行了多輪融資。

       2019 年 10 月，Plexium宣布完成 2800 萬美元的 A 輪融資；2020 年 1 月，該公司又完成 3500 萬美元的融資（ A 輪融資的延伸），使 A 輪融資總額達(dá) 6300 萬美元。隨著 B 輪融資的完成，Plexium 的融資總金額已經(jīng)達(dá)到 1.65 億美元。

       另外，2 月 3 日，Plexium 和安進(jìn)（Amgen）簽署了一項(xiàng)獨(dú)家的、全球性的多年研究合作和許可協(xié)議，以識別新型靶向蛋白質(zhì)針對具有挑戰(zhàn)性的藥物靶點(diǎn)的降解療法。

       根據(jù)協(xié)議條款，合作最初將集中于兩個(gè)項(xiàng)目，安進(jìn)擁有增加額外項(xiàng)目的選擇。Plexium有資格獲得基于研發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)進(jìn)展的里程碑付款，總額可超過5億美元。安進(jìn)擁有推進(jìn)至預(yù)定臨床前開發(fā)階段的每個(gè)項(xiàng)目的商業(yè)化許可，并將負(fù)責(zé)全球開發(fā)和商業(yè)化。

       靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)通過改變蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)來干預(yù)和調(diào)控疾病的過程，是近年備受醫(yī)藥企業(yè)青睞的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。希望隨著科學(xué)的進(jìn)步和技術(shù)的發(fā)展，在這個(gè)全新的賽道上可以取得更多突破性的成就，早日造福廣大患者。

       參考資料：

       1.https://www.biospace.com/article/plexium-raises-102-million-to-advance-protein-degradation-pipeline-/；

       2.https://www.plexium.com；

       3. Plexium Announces $102m Financing to Advance Pipeline of Targeted Protein Degradation Therapies and Technology Platform. Retrieved February 23, 2022, from https://www.plexium.com/plexium-announces-102m-financing-to-advance-pipeline-of-targeted-protein-degradation-therapies-and-technology-platform/；

       4.Plexium. Retrieved February 3, 2022, from https://www.plexium.com/platform-plexium-e3-ligase-drugs/.