日前，貝達(dá)藥業(yè)1類新藥「BPI-442096片」在國內(nèi)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬用于KRAS G12、BRAF Class 3、NF1LOF突變以及RTK突變、擴(kuò)增或重排等基因異常的晚期實(shí)體瘤患者。
BPI-442096是貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的一種新型強(qiáng)效、高選擇性含Src 同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）口服小分子抑制劑，通過特異性靶向SHP2蛋白變構(gòu)位點(diǎn)抑制SHP2活化，從而抑制下游包括RAS、PD-L1/PD-1等信號傳導(dǎo)途徑，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、生長、存活、運(yùn)動和代謝等，最終達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。
臨床前研究顯示，BPI-442096作用機(jī)理明確，體內(nèi)外生物學(xué)活性一致，在多種腫瘤移植瘤模型上展示了顯著的抗腫瘤活性。同時BPI-442096與其它機(jī)制藥物聯(lián)用還可以帶來更好的抗腫瘤效果。臨床前藥代動力學(xué)和毒理學(xué)研究結(jié)果顯示：BPI-442096在多種屬上有較高的口服生物利用度，較大的安全窗。
SHP2是由基因PTPN11編碼的一種非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶，可以催化磷酸化的底物（如受體、激酶和磷脂等）去磷酸化，從而調(diào)控下游信號，是目前蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（PTP）家族中唯一被證實(shí)的原癌蛋白。作為多種細(xì)胞因子、生長因子以及其它胞外刺激因素的胞內(nèi)響應(yīng)信號分子，SHP2在機(jī)體的各種細(xì)胞中廣泛表達(dá)，參與包括細(xì)胞增殖、活化、遷移、分化等重要的細(xì)胞生命活動。SHP2介導(dǎo)的RAS-MAPK信號激活及其對JAK-STAT信號的負(fù)調(diào)控作用使得SHP2成為致癌或抑癌信號通路的重要參與者。
目前，全球還沒有任何SHP2抑制劑獲批上市，但已出現(xiàn)多款在研產(chǎn)品，詳見下表。
?RMC-4630是Revolution Medicines研發(fā)的一種口服SHP2別構(gòu)抑制劑，對于SHP2依賴型RAS信號突變（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS擴(kuò)增等）有抑制作用。I期研究的初步結(jié)果顯示，19 名KRAS + NSCLC 患者的疾病控制率 (DCR) 為 67% 。在 7 名KRAS G12C 突變患者(71%) 中觀察到更高的反應(yīng)率。
?JAB-3068是加科思自主設(shè)計(jì)開發(fā)的一款SHP2抑制劑，臨床前研究證實(shí)該藥不僅作用于PD-1信號通路的下游，還可以解除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。
?JAB-3312是加科思自主設(shè)計(jì)開發(fā)的一款SHP2抑制劑，可以阻斷KRAS-MAPK信號通路，同時解除腫瘤免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)現(xiàn)有腫瘤免疫療法的功效。臨床前研究顯示，JAB-3312可用于治療多種實(shí)體瘤。2020年該藥被FDA授予治療食道癌的孤兒藥資格。2020年6月，艾伯維和加科思新達(dá)成全球戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)和商業(yè)化后者的SHP2項(xiàng)目，即JAB-3068和JAB-3312。
?RLY-1971是Relay Therapeutics開發(fā)的一款SHP2變構(gòu)抑制劑，在臨床前研究中表現(xiàn)出顯著抗腫瘤活性，有潛力克服或延遲耐藥性的發(fā)生。2020年12月，Relay Therapeutics與羅氏達(dá)成合作，共同開發(fā)和商業(yè)化RLY-1971。
?ET0038是奕拓醫(yī)藥自主研發(fā)的、具有全球知識產(chǎn)權(quán)的SHP2變構(gòu)抑制劑。臨床前研究表明，ET0038通過特異性地高效抑制SHP2活性，在多種攜帶RTK/RAS通路致癌突變的體內(nèi)外腫瘤模型中顯示出高效的抗腫瘤活性。而且，臨床前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究還表明，ET0038與多種靶向RTK/RAS通路或細(xì)胞周期調(diào)控的藥物均具有顯著的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，并對EGFR C797S突變或cMET擴(kuò)增導(dǎo)致的奧希替尼耐藥腫瘤也具有良好的抑制作用。
?GH21是勤浩醫(yī)藥自主開發(fā)的，具有全球知識產(chǎn)權(quán)的小分子SHP2抑制劑。體內(nèi)外的研究表明，該藥對SHP2以外的磷酸酶、激酶以及安全性相關(guān)的靶點(diǎn)無顯著影響，脫靶風(fēng)險低。同時，GH21代謝性質(zhì)優(yōu)異，口服生物利用度高，且安全性良好，具有較大的安全窗。2020年9月，勤浩醫(yī)藥與滬亞生物國際達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家許可協(xié)議，將GH21中國以外的產(chǎn)品開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利授予后者。
?BBP-398是BridgeBio制藥公司通過與德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的治療發(fā)現(xiàn)部門合作開發(fā)的一種新型SHP2抑制劑，主要用于治療耐藥性腫瘤和其他難治性腫瘤。2020年8月，聯(lián)拓生物與BridgeBio達(dá)成戰(zhàn)略合作，獲得該藥在中國和其他主要亞洲市場的權(quán)益。
在過去幾十年，SHP2一直被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)。但隨著近年來的研究進(jìn)展，SHP2靶向藥研發(fā)逐漸取得突破，目前已成為一個非常具有潛力的腫瘤免疫抑制靶點(diǎn)。期待隨著企業(yè)的努力，SHP2抑制劑可以早日獲批問世。
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