12月17日，bluebird bio宣布FDA已受理elivaldogene autotemcel用于治療18歲以下腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良 (CALD)患者的BLA，同時(shí)授予該申請(qǐng)優(yōu)先審查資格，PDUFA日期為2022年6月17日。
腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（ALD），又稱X-連鎖隱性遺傳的Schilder病，主要影響男性，是由于X染色體長(zhǎng)臂上的ABCD1基因缺陷，導(dǎo)致患者細(xì)胞中的過(guò)氧化物酶小體異常，無(wú)法代謝飽和極長(zhǎng)鏈脂肪酸（VLCFA），使其堆積在大腦白質(zhì)和腎上腺皮質(zhì)和血漿中，侵害腦神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)層——髓鞘質(zhì)，妨礙神經(jīng)傳導(dǎo)作用，腎上腺功能減退。腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良 (CALD)是ALD中最嚴(yán)重的一種，大約40%的ALD男童患者會(huì)發(fā)展為CALD，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球大約每21000名男性新生兒中就有1名被診斷為CALD。CALD是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，癥狀通常發(fā)生于兒童時(shí)期（中位年齡為7歲），可迅速導(dǎo)致進(jìn)行性、不可逆的神經(jīng)功能喪失和死亡。
目前，CALD唯一的治療選擇是同種異體造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。allo-HSCT對(duì)于早期CALD患者有效，但卻存在移植失敗、移植物抗宿主?。℅vHD）和機(jī)會(huì)性感染等潛在的并發(fā)癥。
elivaldogene autotemcel利用 Lenti-D慢病毒載體，在體外將ABCD1基因的功能性拷貝導(dǎo)入到患者自身的造血干細(xì)胞中，再輸回到患者體內(nèi)產(chǎn)生ALD蛋白，從而促進(jìn)VLCFAs的分解。2021年7月，該藥在歐洲被批準(zhǔn)用于治療年齡在18歲以下，攜帶ABCD1基因突變、沒(méi)有HLA匹配的同胞造血干細(xì)胞（HSC）供體可用的早期CALD患者，商品名為Skysona。
Skysona在歐洲獲批是基于關(guān)鍵性2/3期臨床研究ALD-102的數(shù)據(jù)。該研究主要療效終點(diǎn)是無(wú)主要功能障礙（MFD）生存期，90%（n=27/30）的患者達(dá)到第24個(gè)月無(wú)MFD的生存終點(diǎn)，且大多數(shù)患者的神經(jīng)功能得以維持。
此外，3期ALD-104試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。所有完成ALD-102的患者，以及未來(lái)完成ALD-104的患者都將入組一項(xiàng)名為L(zhǎng)TF-304的長(zhǎng)期隨訪研究。在長(zhǎng)期隨訪中，Lenti-D顯示出對(duì)無(wú)MFD生存期的持久影響。大多數(shù)患者（n=26/27，96.3%）存活，并在研究末次隨訪期間維持無(wú)MFD狀態(tài)，中位隨訪時(shí)間為3.2年（38.6個(gè)月，13.4-82.7個(gè)月）。
此次elivaldogene autotemcel在美國(guó)的BLA也是基于上述數(shù)據(jù)。不過(guò)，今年8月，bluebird bio在Q2財(cái)報(bào)中提到，F(xiàn)DA再次暫停了elivaldogene autotemcel用于CALD的3期臨床研究。一份骨髓增生異常綜合征(MDS)疑似意外嚴(yán)重不良反應(yīng)(SUSAR)的報(bào)告顯示，其使用的載體慢病毒Lenti-D的特定設(shè)計(jì)特征，可能是受試者患上MDS的促成因素。但仍期待未來(lái)elivaldogene autotemcel可以順利在美國(guó)獲批。
除了elivaldogene autotemcel，bluebird bio另外一款基因療法Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel）也已獲批上市。Zynteglo是一款使用BB305慢病毒載體(LVV)制造的一次性基因療法，BB305LVV是第三代自滅活LVV，包含一個(gè)細(xì)胞（非病毒）調(diào)控元件，僅在紅細(xì)胞譜系（RBC及其前體）中驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)。2019年6月，該藥被EC有條件批準(zhǔn)用于治療12歲及以上的非β0/β0基因型輸血依賴性β-地中海貧血患者。在美國(guó)，F(xiàn)DA于上個(gè)月受理Zynteglo用于治療β- 地中海貧血癥的BLA，并授予該申請(qǐng)優(yōu)先審查資格，PDUFA日期為 2022年5月20日。Zynteglo也是一種天價(jià)藥物，據(jù)悉其最新價(jià)格大約180萬(wàn)美元，是繼諾華脊髓性肌萎縮癥基因療法Zolgensma之后全球第二貴藥物。
值得一提的是，Zynteglo進(jìn)展并不順利，由于試驗(yàn)中出現(xiàn)了急性髓細(xì)胞白血病(AML)的疑似意外嚴(yán)重不良反應(yīng),今年2月，bluebird bio宣布暫停1/2期研究HGB-206和3期研究HGB-210，并調(diào)查患者出現(xiàn) AML 的原因，以確定是否與生產(chǎn)中使用的BB305慢病毒載體有關(guān)，同時(shí)終止Zynteglo的上市銷售。3月份，Bluebird Bio宣布經(jīng)數(shù)據(jù)分析其慢病毒載體BB305不太可能是AML的病因。但直到7月，Zynteglo才重新恢復(fù)在市銷售。
此外，bluebird bio還有一款治療鐮狀細(xì)胞病的基因療法——lovo-cel。該療法也是一款使用LVV的慢病毒基因療法，前身與beti-cel相同，均為候選產(chǎn)品LentiGlobin，其驗(yàn)證性臨床研究HGB-210已經(jīng)達(dá)到3期階段。該療法治療鐮狀細(xì)胞病1/2期研究HGB-206的C組最新數(shù)據(jù)顯示：C組35名受試患者接受lovo-cel治療后，所有患者的中位總血紅蛋白較基線時(shí)的8.5g/dL上升，達(dá)到大于11g/dL。所有患者的鐮狀血紅蛋白（HbS）占總血紅蛋白的比例低于60%，基因治療衍生的非鐮狀血紅蛋白（HbA-T87Q）至少占比40%。同時(shí)，C組中患者的溶血標(biāo)志物接近正常水平。安全性方面，研究者暫未報(bào)告任何移植物抗宿主病 (GvHD)、移植物失敗、可復(fù)制慢病毒或載體介導(dǎo)的插入性腫瘤等嚴(yán)重不良事件。
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