11月9日，據(jù)CDE官網(wǎng)，禮來RET抑制劑「selpercatinib膠囊」的上市申請獲受理。
此前該藥已被CDE納入優(yōu)先審批程序，擬定適應(yīng)癥為：（1）轉(zhuǎn)染重排（RET）基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）；（2）RET突變的需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童患者，以及RET基因融合陽性的需要系統(tǒng)性治療和**碘治療（如適用）難治的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。
selpercatinib（LOXO-292）是一款口服、強效、高選擇性轉(zhuǎn)染期間重排（RET）激酶抑制劑，旨在抑制天然的RET信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及預(yù)期的獲得性耐藥機制。該藥由Loxo Oncology公司開發(fā)，2018年先后被FDA授予治療三類患者的突破性藥物資格：（1）接受含鉑化療以及一種PD-1或PD-L1腫瘤免疫療法治療后病情進展、需要系統(tǒng)治療（全身治療）的轉(zhuǎn)移性RET融合陽性NSCLC患者；（2）既往接受治療后病情進展且沒有可接受的替代治療選擇、需要系統(tǒng)治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）患者；（3）既往接受其他方案后病情進展且沒有可接受的替代治療方案、需要系統(tǒng)治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌患者。
此外，selpercatinib還于2019年被FDA授予孤兒藥資格，用于治療：RET融合陽性NSCLC、RET融合陽性和RET突變甲狀腺癌，包括低分化甲狀腺癌、未分化或間變性甲狀腺癌、MTC、局部晚期或轉(zhuǎn)移性濾泡或乳頭狀甲狀腺癌。
2019年1月，禮來與Loxo Oncology達成最終協(xié)議，以每股235美元（約80億美元）現(xiàn)金收購Loxo Oncology，獲得包括selpercatinib在內(nèi)的多款藥物。
2020年5月，selpercatinib被FDA批準用于治療RET融合陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者，和需要系統(tǒng)性治療的攜帶RET突變的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上的兒童患者，以及需要系統(tǒng)性治療和**碘治療（如適用）難治的RET融合陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌成人和12歲及以上的兒童患者，商品名為Retevmo。據(jù)公司財報，該藥2020年銷售額達36.6百萬美元，2021上半年銷售額達42.5百萬美元。
在國內(nèi)，selpercatinib（LOXO-292）共登記了3項臨床試驗，詳見下圖。根據(jù)臨床試驗進度，筆者推測此次selpercatinib的上市申請是基于國外臨床試驗數(shù)據(jù)。
selpercatinib在美國獲批是基于I/II期臨床研究LIBRETTO-001的數(shù)據(jù)。該研究是針對RET驅(qū)動型癌癥患者規(guī)模最 大的一項臨床試驗(N=702)，既納入了初治患者，也納入了經(jīng)治的各種晚期實體腫瘤患者，包括RET融合陽性的NSCLC、RET突變的MTC、RET融合陽性的甲狀腺癌以及其它RET改變的實體腫瘤。主要療效結(jié)果為由獨立評估委員會評估的ORR和DoR。
2020年8月在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表的研究數(shù)據(jù)顯示：（1）針對RET基因融合陽性NSCLC：在未經(jīng)治療的患者中，85%的患者達到部分緩解，10%的患者疾病穩(wěn)定，治療6個月時，仍有90%的患者對療法有持續(xù)響應(yīng)。在既往接受過治療的患者中：2%的患者出現(xiàn)完全緩解，62%的患者部分緩解，29%的患者疾病穩(wěn)定；中位持續(xù)緩解時間為17.5個月，在中位隨訪時間12個月時，有63%的患者仍然處于緩解狀態(tài)；中位無進展生存期（PFS）為16.5個月。（2）針對RET突變髓樣甲狀腺癌：在55名此前接受過治療的RET突變髓樣甲狀腺癌患者中，客觀緩解率為69%，一年無進展生存率為82%；在88名此前未接受治療的RET突變髓樣甲狀腺癌患者中，客觀緩解率為73%，一年無進展生存率為92%；（3）在19名接受過治療的RET融合甲狀腺癌患者中，客觀緩解率為79%，一年無進展生存率為64%。
RET基因位于10號染色體的長臂上，編碼一個受體酪氨酸激酶，在正常神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺C細胞、腎上腺髓細胞、泌尿生殖道細胞、睪丸生殖細胞都有表達。其蛋白活化后會激活下游的信號通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），導(dǎo)致細胞增殖、遷移和分化。
RET基因突變包括融合和點突變，發(fā)生在多種腫瘤中，但不同腫瘤中，RET突變的發(fā)生率不同。據(jù)統(tǒng)計，大約1%-2% NSCLC患者發(fā)生RET基因融合，超過60%的MTC患者發(fā)生RET基因點突變，10%的乳頭狀甲狀腺癌患者發(fā)生RET基因融合。
目前，全球已經(jīng)批準2款RET抑制劑（詳見下表）,其中Gavreto被基石藥業(yè)引進國內(nèi)，已于今年3月在國內(nèi)被批準用于既往接受過含鉑化療的RET融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。此次selpercatinib在國內(nèi)遞交上市申請，有望成為國內(nèi)獲批的第二款RET抑制劑。
此外，目前我國還有多款在研RET抑制劑，詳見下表。其中科倫博泰自主研發(fā)的KL590586進展較快，被開發(fā)用于治療RET融合或突變的晚期實體瘤。臨床前研究顯示：KL590586對RET激酶具有高選擇性，在動物模型中顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性；與全球已上市的同類藥相比，在動物血/腦暴露量方面具有優(yōu)勢，且對已有報道的多種臨床耐藥突變有效，具有治療腫瘤腦轉(zhuǎn)移和克服臨床耐藥突變的潛力。今年3月，科倫博泰將該藥在歐美等區(qū)域權(quán)利有償獨家授權(quán)給Ellipses。
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