11月2日，Amylyx Pharmaceuticals宣布已向FDA 遞交 AMX0035用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的新藥申請。
肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），俗稱漸凍人癥，是一種慢性進行性疾病，常累及上運動神經(jīng)元（大腦，腦干、脊髓）、下運動神經(jīng)元（顱神經(jīng)核，脊髓前角細胞）及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉，臨床上常表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元合并受損的混合性癱瘓。ALS一般進展迅速，患者通常在3到5年內(nèi)出現(xiàn)呼吸肌麻痹而死亡。
據(jù)估計，ALS全球發(fā)病率約為十萬分之二。大約5%-10%的ALS病例與遺傳有關(guān)，但ALS病因至今不明，可能涉及遺傳和環(huán)境因素。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前FDA已經(jīng)批準款了4治療ALS的藥物（詳見下表），但這些藥物僅能延緩ALS病情進展，無法徹底治愈ALS。
其中利魯唑被認為通過降低谷氨酸的水平來減少運動神經(jīng)元的損傷，谷氨酸在神經(jīng)細胞和運動神經(jīng)元之間傳遞信息。臨床試驗表明，利魯唑可延長數(shù)月的存活時間。而Radicava的活性藥物成分edaravone（依達拉奉）是一種自由基清除劑，可抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞的氧化損傷。其抗氧化作用被認為能夠為神經(jīng)系統(tǒng)提供神經(jīng)保護性支持，潛在延緩疾病發(fā)展或限制額外傷害。
AMX0035是鈉苯丁酸鈉(PB)和去氧膽酸(TUDCA)兩個小分子化合物的組合藥物。在實驗?zāi)Ｐ椭校琍B和TUDCA可減輕內(nèi)源性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能異常，從而減少神經(jīng)元死亡。Amylyx在臨床前研究中證明PB和TUDCA在治療ALS時具有協(xié)同作用，兩種藥物共同治療的療效優(yōu)于單一藥物治療。2017年9月，F(xiàn)DA授予該藥治療ALS的孤兒藥資格。
此次AMX0035 NDA的遞交是基于臨床研究CENTAUR的數(shù)據(jù)。該研究是一項多中心、隨機、雙盲臨床試驗，包括24周的安慰劑對照階段和開放標簽的隨訪階段，主要終點指標是24周時ALSFRS-R（ALS功能評分量表）評分較基線的下降率。研究共入組137名ALS患者，患者按2:1比例隨機分配至AMX0035組或安慰劑組。
結(jié)果顯示：24周時，AMX035組患者的平均ALSFRS-S評分為29.06，安慰劑組為26.73，相差2.33分。與基線相比，在24 周的隨訪結(jié)束時，AMX0035 組的得分高2.92 分。此外，三年隨訪結(jié)果顯示，AMX0035與安慰劑相比延長了患者中位總生存期(25個月vs 18.5個月)，將患者死亡風(fēng)險降低44%。
近年來，隨著國內(nèi)外企業(yè)對罕見病藥物市場的重視，目前還有多款在研ALS藥物，如Alexion公司的Ultomiris（ravulizumab）、Orphazyme公司的arimoclomol、AB Science公司的masitinib、MediciNova公司的MN-166（ibudilast，異丁司特）和Herantis公司的重組人類大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子（CDNF）等。
Ultomiris是首 個被批準的長效C5補體抑制劑，通過抑制補體級聯(lián)反應(yīng)終端部分的C5蛋白發(fā)揮作用。補體級聯(lián)反應(yīng)是免疫系統(tǒng)的一部分，其不受控激活在嚴重的罕見病和超級罕見病中發(fā)揮了重要作用。2020年1月，Alexion公司宣布啟動Ultomiris（ravulizumab）治療ALS的關(guān)鍵性3期研究。
arimoclomol是一種小分子熱休克應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)劑，通過刺激細胞自身的熱休克反應(yīng)在應(yīng)激細胞中發(fā)揮作用，可放大熱休克蛋白（HSP）的產(chǎn)生。HSP能幫助錯誤折疊的蛋白質(zhì)恢復(fù)正常功能，或者在無法恢復(fù)正常功能時利用細胞的回收系統(tǒng)——溶酶體（lysosomes），將這些蛋白回收，使其不再形成有**的聚積物，這將有助于減少錯誤折疊蛋白質(zhì)的累積，而這些蛋白質(zhì)聚積物可能是導(dǎo)致多種疾病和癥狀的原因。2019年7月，arimoclomol治療ALS的3期臨床研究提前完成患者入組。此外，該藥還被開發(fā)用于治療散發(fā)性包涵體肌炎（sIBM）和2種溶酶體貯積癥（尼曼-匹克病C型[NPC]和戈謝病[GD]）。
masitinib是一種新型口服給藥的酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制有限數(shù)量的激酶靶向肥大細胞和巨噬細胞?；谄洫毺氐淖饔脵C制，masitinib具有開發(fā)用于腫瘤、炎癥性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病的潛力。
MN-166（ibudilast，異丁司特）是一種首創(chuàng)的口服小分子磷酸二酯酶（PDE）-4和磷酸二酯酶（PDE）-10抑制劑和巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）抑制劑，能夠抑制促炎性細胞因子，促進神經(jīng)營養(yǎng)因子。異丁司特在臨床前和臨床研究中證實具有抗神經(jīng)炎癥和神經(jīng)保護效應(yīng)。2015年12月，MN-166被FDA授予治療ALS的快速通道資格。
CDNF，即大腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子，是一種Herantis公司擁有全球?qū)＠纳窠?jīng)保護和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白質(zhì)。在ALS疾病模型中，CDNF顯著增加生存期并減少癥狀。2016年，該藥被EMA授予治療ALS的孤兒藥資格。
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