樹枝狀大分子又名樹枝狀聚合物，簡稱樹狀分子，是指結(jié)構(gòu)呈樹狀，高度支化的高分子，典型結(jié)構(gòu)如下圖所示。樹狀分子由三部分組成：分子中心核、支化單元內(nèi)層和功能基團外層。常見類型包括聚-賴氨酸( PLL) 、聚-****( PPI) 、聚-乙烯亞胺( PEI) 、聚-芳基醚和聚-酰胺基胺(PAMAM)。樹狀分子外層可進一步發(fā)生聚合反應(yīng)構(gòu)建代數(shù)更高的樹狀大分子或修飾官能，外層嫁接的大量官能團，賦予樹狀大分子更多的功能性，為樹狀大分子的改性和應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。基于其良好的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，樹狀分子可作為納米載體構(gòu)建不同類型的藥物載體，并結(jié)合各治療策略特點實現(xiàn)高效精準治療，從而在藥物遞送發(fā)揮重要作用。

       樹狀分子的分子結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)意義上的線形聚合物的無規(guī)則線團結(jié)構(gòu)不同，其分子結(jié)構(gòu)較為緊密，空間具有三維立體結(jié)構(gòu)，從而使其具有一些特殊的性能。首先，樹狀分子與其線形同系物在性質(zhì)上的主要區(qū)別是溶解性的提高。樹狀分子的溶解性幾乎是線形聚合物溶解性的 50倍。其次由于有規(guī)整的球形結(jié)構(gòu)，樹狀分子的黏度特性和相 對分子質(zhì)量之間表現(xiàn)出一種獨特的關(guān)系，呈現(xiàn)為一個鈴狀曲線，存在一個明顯的最 大值，這與線性聚合物隨著相 對分子質(zhì)量的增大，其黏度增大不同。再次，樹狀分子的另一個特性就是可以將一種非極性的內(nèi)層結(jié)構(gòu)與另外一種極性的外層結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起，在膠束環(huán)境中顯現(xiàn)出典型的膠束性質(zhì)。各種不同樹狀分子的主客體性質(zhì)很適合應(yīng)用于藥物釋放體系中。

       樹狀分子在藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用

       樹狀分子的獨特特性，包括細胞宜攝取、多功能性、能夠與藥物結(jié)合或包載高分子量藥物、循環(huán)時間長，使其成為潛在的藥物載體。此外，其納米結(jié)構(gòu)可通過增強藥物分子的滲透性，促進藥物對腫瘤組織的被動靶向。由于合適的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和受控尺寸，樹狀分子已成為醫(yī)藥應(yīng)用中十分熱點的材料，在口服藥、透皮吸收藥、眼用遞藥、骨靶向藥、腫瘤靶向藥等均有應(yīng)用。

       1、口服遞藥系統(tǒng)

       口服給藥途徑是患者依從性最好的給藥途徑。通常對于抗癌藥物優(yōu)選口服給藥途徑，能降低給藥成本并且促進更多長期藥物治療方案的使用。但是，不良的水溶性和較低的腸膜透過性限制了口服給藥的吸收效率。使用樹狀分子作為藥物遞送媒介能夠克服上述口服藥物的缺點，增加口服藥物的水溶性以及腸膜透過率。如抗癌藥7-乙基-10-羥基-喜樹堿( SN38) 與 G3.5PAMAM 的結(jié)合顯示出更高的口服生物利用度，且能降低了其**。對樹狀分子介導(dǎo)的口服遞藥系統(tǒng)的藥物動力學(xué)進行了研究總結(jié)，發(fā)現(xiàn)樹狀分子可顯著改善口服特性較差藥物的生物利用度。

       2、透皮遞藥系統(tǒng)

       透皮遞藥系統(tǒng)能夠克服藥物對胃腸道和腎 臟的損傷，延長藥物的釋放時間，提高藥物的生物利用度。透皮制劑給藥方法簡單、易行、且釋藥速率平穩(wěn)，減少給藥頻率，無口服制劑常見的血藥濃度峰/谷波動。目前角質(zhì)層是阻礙藥品透皮吸收的主要障礙。通常，生物活性藥物在其結(jié)構(gòu)中具有疏水性部分，導(dǎo)致水溶性低，從而抑制了遞送至細胞中的有效劑量。樹狀分子已被用于透皮遞送系統(tǒng)，高度水溶性和生物相容性的樹狀分子能夠通過透皮制劑改善藥物性能，例如包載藥物后能夠增加藥物溶解度，延長血液循環(huán)時間，能夠和交織成脂質(zhì)雙分子層相互作用促進對皮膚的滲透作用，這些特點都有提高了遞送藥物的效率。

       3、眼用遞藥系統(tǒng)

       通常狀況下，眼內(nèi)遞藥的生物利用度很差，這是由于通過淚液循環(huán)或鼻淚管介導(dǎo)將多余的液體排出導(dǎo)致無法發(fā)揮作用。眼部制劑要求等滲、不致敏、可生物降解、無刺激性、生物相容，且在眼內(nèi)具有良好的滯留性。樹狀分子具有納米級范圍，具有多個表面官能團，從而具有靶向性并易于制備，已成為眼用藥物輸送的重要研究領(lǐng)域。由于其結(jié)構(gòu)特征，樹狀分子能夠通過增加藥物溶解度、生物分布、眼通透性，以及長效的藥物輸送能力，為眼部藥物輸送問題提供了實用的解決方案。

       4、刺激-響應(yīng)遞藥系統(tǒng)

       樹狀分子已被廣泛用于封裝藥物，其較大的內(nèi)腔以及多價的表面基團，大大豐富了藥物的藥物動力學(xué)和藥物靶向性。但是，非特異性藥物或基因的釋放通常會阻礙基于樹狀大分子遞送系統(tǒng)的性能，會導(dǎo)致治療效果有限以及帶來不良反應(yīng)。盡管靶向樹狀分子可以改善特定組織中聚合物的濃度，但仍然很難精確控制目標部位的藥物釋放。例如，通過非共價相互作用負載葉酸靶向樹狀分子內(nèi)的抗癌藥物在樹狀分子蓄積腫瘤部位之前顯示出爆發(fā)釋放曲線，而通過酯鍵與靶向樹狀分子偶聯(lián)的藥物太穩(wěn)定以至于無法達到最 低有效濃度殺死癌細胞?；赑AMAM 刺激-響應(yīng)的納米載體具有釋放可控性、靶向性和減少全身使用劑量的潛力。

       5、骨靶向遞藥系統(tǒng)

       肌肉骨骼疾病，如骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥常影響患者生活質(zhì)量，有效將藥物傳輸至骨骼的藥物傳輸系統(tǒng)的引起了開發(fā)者的興趣。與肝 臟和腎 臟等其他器官相比，骨骼的血液流速較低，限制了大多數(shù)抗癌藥物向骨骼的輸送。骨以羥基磷灰石為主，其獨特的組織學(xué)特征使得骨藥物靶向性受到限制。而某些藥物(如四環(huán)素和雙膦酸鹽)對骨中羥基磷灰石表現(xiàn)出高親和力可以作為骨骼的靶向靶頭，但這類靶頭也增強了機體的總清除力，導(dǎo)致其制劑不能長效作用。通常，相 對分子質(zhì)量≤30kDa 的藥物，在通過腎 臟時容易被腎小球濾過而經(jīng)尿液排泄。因此，開發(fā)具有高度特異性分布于骨轉(zhuǎn)移活躍部位的靶向納米顆粒是有效治療骨轉(zhuǎn)移的有效途徑。因此，使用高分子載體是有效靶向骨藥物的一種有前途的方法。

       6、腫瘤靶向遞藥

       腫瘤靶向遞送是樹狀分子納米粒在生物醫(yī)學(xué)上最 具開發(fā)潛力的應(yīng)用。與其他納米載體一樣，基于樹狀分子的納米載體主要通過兩種策略靶向腫瘤：被動靶向和配體介導(dǎo)靶向。利用EPR效應(yīng)的被動靶向可在腫瘤部位導(dǎo)致依賴性的蓄積。尺寸在幾十至幾百納米范圍內(nèi)的納米載體，由于腫瘤部位的淋巴引流受損而傾向于通過腫瘤脈管系統(tǒng)滲出并局部積累，從而使藥物到達腫瘤部位。但是，樹狀分子的大小通常在2～10 nm 的范圍內(nèi)，無法有效利用EPR效應(yīng)。而且流體動力學(xué)尺寸小于3.5 nm 的樹狀分子會很快從系統(tǒng)循環(huán)中去除。為了解決這些問題并保持被動靶向，可將生物相容性的大分子(如PEG) 綴合到樹狀分子表面。配體介導(dǎo)的靶向策略能夠使具有表面配體修飾的納米載體具有腫瘤細胞靶向特異性。樹狀分子具有大量的周邊反應(yīng)性官能團，可以綴合多種配體以靶向腫瘤遞藥。另外樹狀分子具有增溶性的性質(zhì)能夠使某些難溶性抗腫瘤藥物達到有效部位的濃度升高，如紫杉醇本身是難溶的，有研究將紫杉醇與羥基封端的G4 PAMAM以及雙PEG 聚合物結(jié)合，研究對溶解度和細胞**的改變，發(fā)現(xiàn)結(jié)合物比游離紫杉醇的細胞**增加了 10 倍。

       基于樹狀分子的納米材料已引起了相當(dāng)大的科學(xué)和臨床關(guān)注。樹狀分子作為藥物載體有如下優(yōu)勢。①穩(wěn)定的單分子結(jié)構(gòu)，在生理環(huán)境中可以避免結(jié)構(gòu)塌陷；②擁有確定個數(shù)的表面官能團，可以修飾多種靶向配體，如靶向肽用于納米藥物的靶向遞送；③內(nèi)部空腔可以包載疏水性的小分子藥物；④容易穿透細胞膜，增強細胞對小分子藥物的攝取效率；⑤作為藥物載體可延長藥物在血液中滯留時間，控制藥物在體內(nèi)的釋放速率，保護藥物免受環(huán)境破壞，具有很好的緩釋作用和靶向性。與其他納米粒子相比，樹狀分子具有結(jié)構(gòu)易控制、表面易修飾、能夠負載親水性及疏水性藥物，缺點是可能會產(chǎn)生聚集以及具有一定的**。不過，隨著人們對基于樹狀分子材料研究的增加，可以預(yù)見，樹狀分子納米材料將在不久的將來對人類健康產(chǎn)生深遠的影響。

       參考文獻

       [1]陳雪君,劉亮.樹枝狀大分子在藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用[J].中國藥師,2021,24(08):537-544.

       [2]魏珍珍. 基于樹枝狀大分子構(gòu)建靶向納米遞藥體系及體外評價[D].河北大學(xué),2021.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。