近日，兩款阿爾茨海默癥藥物先后被FDA授予突破性藥物資格，即衛(wèi)材/渤健的Lecanemab(BAN2401)和禮來的Donanemab，其中Lecanemab 是一種在研治療AD的抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體，Donanemab是靶向Aβ蛋白特定形式（即Aβ的N端第3位焦谷氨酸化，簡稱N3pG-Aβ）的IgG1亞型人源化抗體，N3pG-Aβ的形式更易發(fā)生聚集，是備受關(guān)注的AD治療靶點。

       Lecanemab(BAN2401)是BioArctic公司專有的抗體技術(shù)研發(fā)的小鼠單克隆抗體mAb158的人源化抗體，靶向β淀粉樣蛋白（Aβ）原纖維。2007年衛(wèi)材與BioArctic達成協(xié)議，獲得該藥在全球的研究、開發(fā)、生產(chǎn)和銷售權(quán)利。2014年，衛(wèi)材與渤健就該藥達成聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議。

       Lecanemab突破性療法認定的授予是基于2b期臨床試驗study 201的結(jié)果。study 201是一項隨機、雙盲概念驗證臨床試驗，共納入856名因AD或輕度AD導致輕度認知功能障礙（MCI）的患者，評估lecanemab用于早期阿爾茨海默癥患者對降低腦β淀粉樣蛋白（aβ）和臨床衰退的影響。根據(jù)預先設定的分析計劃，在最高劑量組，多個臨床和生物標志物終點的臨床衰退均一致降低。

       目前，Lecanemab正在進行兩項名為Clarity AD和AHEAD3-45的3期臨床試驗。Clarity AD 是一項為期18個月的安慰劑對照、雙盲、平行組、開放期延續(xù)試驗，已經(jīng)完成1795例有癥狀的早期阿爾茨海默?。ˋD）患者入組，旨在確認lecanemab在早期阿爾茲海默?。‥AD）受試者中的安全性和有效性。AHEAD 3-45由A3和A45兩項試驗組成，旨在評估lecanemab對于臨床前階段（無癥狀）但腦部出現(xiàn)淀粉樣蛋白的阿爾茨海默病患者的療效和安全性。

       而Donanemab被FDA授予突破性藥物資格是基于其Ⅱ期臨床TRAILBLAZER-ALZ的結(jié)果。該研究共招募257例AD患者，其中131例患者接受Donanemab治療，126例患者接受安慰劑對照。今年1月，禮來宣布該Ⅱ期臨床TRAILBLAZER-ALZ達到主要臨床終點。

       結(jié)果顯示：治療76周后，接受Donanemab治療的患者整合阿爾茨海默病量表（iADRS）評分降低幅度比安慰劑組減少了32%，達到了主要終點。同時，正電子掃描（PET）成像顯示，Donanemab能夠迅速清除患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積:接受治療6個月后，40%患者的PET檢測呈陰性;接受治療18個月之后，68%的患者達到了PET檢測為陰性的水平。

       目前，Donanemab正在進行隨機雙盲、安慰劑對照3期臨床試驗，進一步檢驗其安全性、耐受性和療效。

國內(nèi)外各有一款AD新藥獲批：九期一 VS aduhelm

       阿爾茨海默癥（AD），是一種退行性腦疾病，以進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性為特征，可造成思維、記憶和獨立性受損，是導致全球老年人死亡的第三大原因，僅次于心腦血管疾病和癌癥。據(jù)《世界阿爾茲海默癥2018年報告》，全球至少有5,000萬癡呆患者，預計2050年這個數(shù)字將達到1.5億，其中AD患者約占60%-70%。

       目前，AD確切病因不明，可能與年齡老化、遺傳、環(huán)境、氧化應激、炎癥等因素有關(guān)，β淀粉樣蛋白(Aβ)異常沉積與tau蛋白異常磷酸化是目前公認的AD主要分子機制。傳統(tǒng)獲批治療AD藥物包括NMDA受體拮抗 N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDA）受體拮抗劑美金剛，乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）他克林、多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀和石杉堿甲，以及復方制劑多奈哌齊/美金剛，不過這些藥物只能對癥治療，并不能延緩AD疾病進展。

       近幾年，國內(nèi)外已經(jīng)批準了兩款AD新藥，即綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（商品名：九期一）和渤健/衛(wèi)材的aducanumab（商品名：aduhelm）。

       甘露特鈉是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。2019年11月，該藥在國內(nèi)被有條件批準用于治療輕度至中度AD，改善患者認知功能。

       aducanumab（aduhelm）是渤健從Neurimmune獲得的一種靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，2017年渤健和衛(wèi)材在全球合作開發(fā)和商業(yè)化該藥物。2021年6月，aducanumab被FDA加速/附條件批準用于治療AD。

aduhelm歷盡坎坷獲批，國內(nèi)外企業(yè)布局抗Aβ抗體領(lǐng)域

       β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說認為，AD的致病基因是編碼Aβ前體蛋白（APP）的APP基因，APP基因發(fā)生變異后，會導致β-淀粉樣蛋白大量累積，打破β-淀粉樣蛋白生成降解平衡，當大腦中的β淀粉樣蛋白濃度變得非常高時，蛋白就會聚合成小纖維和斑塊并開始殺死神經(jīng)元，導致患者出現(xiàn)認知障礙。

       以Aβ假說為立足點，以Aβ為靶點，抵制Aβ產(chǎn)生和促進Aβ清除成為治療AD的研究方向，BACE1（即β-分泌酶,又名β-淀粉樣前體蛋白裂解酶）抑制劑和抗Aβ抗體順勢成為主攻方向。然而，抗Aβ抗體的研發(fā)之路異?？部?，多款藥物折戟，如輝瑞/強生于2012年暫停Bapineuzumab進一步研，羅氏2014年宣布Gantenerumab的3期臨床失敗，并在2019年暫停Gantenerumab治療早期AD的兩項三期研究，2016年禮來Solanezumab在EXPEDITION3研究中未達到預期的理想效果等。

       就連近來獲批的aducanumab也是異常不順。2019年3月，由于aducanumab臨床試驗效果不佳，渤健宣布終止其兩項試驗。隨后，Biogen對包含更多患者的數(shù)據(jù)集進行分析發(fā)現(xiàn)，在EMERGE的臨床試驗中，劑量為10 mg/kg的aducanumab能夠顯著改善患者認知能力。同時在ENGAGE的臨床試驗中，持續(xù)接受劑量為10 mg/kg的aducanumab的部分患者的認知能力也得到了提高。這一結(jié)果讓渤健和衛(wèi)材決定重新啟動對aducanumab的申請程序，計劃于2020年初向FDA遞交BLA，但由于新冠疫情影響直到2020年7月初才遞交BLA。2020年8月，渤健/衛(wèi)材宣布FDA受理aducanumab的BLA，并授予該BLA的優(yōu)先審查。

       2020年11月開始，aducanumab開始連遭FDA委員會抨擊，先是FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員在“劑量研究302（EMERGE）和獨立觀察研究301（ENGAGE），提供了有力證據(jù)證明aducanumab治療阿爾茨海默病的有效性嗎？”的問題上，委員會投了1票贊成，8票反對，2票不確定；在“103號研究（PRIME）是否支持該藥物的有效性”方面，投了0票贊成，7票反對，4票不確定。隨后在2021年4月，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會的三名成員——Caleb Alexander、Scott Emerson和Aaron Kesselheim在JAMA的一篇文章中發(fā)表了他們對該藥物的反對意見。更為嚴重的是，在FDA不顧專家小組的強烈反對批準aducanumab上市后，多位專家顧問委員會成員辭去委員會職務。

       鑒于AD患者幾乎沒有治療選擇、有證據(jù)表明aducanumab減少大腦中的淀粉樣蛋白斑塊以及加速批準條款等因素，F(xiàn)DA最終力排眾議加速批準aducanumab上市，不過FDA要求渤健進行一項新的隨機、對照臨床試驗，以驗證aducanumab的臨床益處。若試驗未能驗證臨床獲益，F(xiàn)DA 可能會啟動程序以撤回對該藥物的批準。而且，在aducanumab的處方中信息還標明了包括淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常 (ARIA)和過敏反應風險兩個警告。

       無論過程多坎坷，aducanumab的獲批或多或少還是會給布局抗Aβ抗體的企業(yè)帶來信心。目前，國內(nèi)外還有多家企業(yè)在研發(fā)抗Aβ抗體，如禮來、恒瑞醫(yī)藥。其中恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707也是一款靶向Aβ蛋白的單克隆抗體，已在美國臨床登記網(wǎng)登記了一項關(guān)于SHR-1707的 I 期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，以評估健康成人和老年受試者單次靜脈注射SHR-1707的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學情況。今年3月，該藥在國內(nèi)獲批臨床。

       除了抗Aβ抗體，諾華開發(fā)出了一款Aβ**，即amilomotide。amilomotide可以誘導N末端Aβ特異性抗體，從而降低淀粉樣蛋白沉積，其IIb期雙盲、安慰劑對照試驗已取得積極結(jié)果：amilomotide組受試者產(chǎn)生強烈血清學反應，150 μg劑量組有55.1%受試者產(chǎn)生Aβ免疫球蛋白，450mg劑量組有81.1%受試者產(chǎn)生Aβ免疫球蛋白。目前，amilomotide與另一種AD藥物CNP520聯(lián)合治療AD的臨床研究已經(jīng)進入3期，預計2024年會有結(jié)果。

       抗Aβ抗體研發(fā)如此坎坷，究其原因是因為對AD發(fā)病機制了解不清，對Aβ致病機理了解不夠深入。大量的基礎研究工作是AD疾病破局的關(guān)鍵，相信隨著科學家和企業(yè)的不懈努力，未來終會攻破此難題，開發(fā)出有效的AD治療藥物。

       參考資料：

       1、衛(wèi)材、恒瑞醫(yī)藥等公司官網(wǎng)

       2、CDE官網(wǎng)

       3、《關(guān)于aducanumab獲批，F(xiàn)DA這樣回復醫(yī)藥魔方…》，醫(yī)藥魔方，2021年6月14日

       4、《有效清除淀粉樣蛋白，禮來Donanemab治療阿爾茨海默病2期臨床試驗成功》，一度醫(yī)藥，2021年1  月14日

       5、《從Bapineuzumab到Donanemab，抗Aβ抗體的研發(fā)因何迷霧重重？》，藥渡，2021年5月17日