PI3K抑制劑交易火熱，國內(nèi)又一款新藥報產(chǎn)

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作者：Dopine 來源：CPhI制藥在線

2021-04-23

日前，石藥集團從Verastem Oncology公司引進的PI3K抑制劑--度恩西布膠囊的上市申請獲NMPA受理，并獲得附條件批準上市及優(yōu)先審評資格，用于治療既往至少經(jīng)過兩線治療的復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成年患者。

度恩西布膠囊

度恩西布(duvelisib,Copiktra）是一款口服、磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）和激酶γ（PI3Kγ）雙效抑制劑，于2018年9月被FDA批準用于治療既往已接受至少2種療法的復發(fā)性或難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）成人患者，以及被加速批準用于既往已接受至少2種療法的復發(fā)或難治性FL成人患者。而且，2021年3月，EMA人用藥品委員會（CNMP）建議批準該藥用于治療既往已接受至少2種療法的復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）和濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

其中，Copiktra在難治性FL成人患者中開展的一項單臂、多中心臨床試驗（NCT01882803）數(shù)據(jù)顯示：Copiktra（25mg BID）治療誘導了具有臨床意義的腫瘤緩解（ORR=35%），分別有43%、17%的患者緩解持續(xù)時間（DOR）≥6個月、12個月。

此外，Copiktra已顯示出治療復發(fā)或難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的潛力，其治療R/R PTCL的2項支持性I期臨床研究（NCT01476657，NCT0278362）數(shù)據(jù)顯示：在接受每日2次75mg劑量duvelisib作為單藥治療及羅米地辛用藥前的導入單藥治療的患者中，總緩解率（ORR）分別為54%和44%、完全緩解率（CR）分別為15%和22%。而且，在接受每日2次25mg劑量duvelisib作為硼替佐米用藥前的導入單藥治療的患者中，ORR為57%。

不過需要注意的是，Copiktra藥品標簽中帶有一則黑框警告，提示致命和嚴重的**作用，包括感染、腹瀉或結(jié)腸炎、皮膚反應和肺炎。

Duvelisib最初由Intellikine（2011年被武田收購）研發(fā)，后Infinity獲得該藥全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2014年艾伯維與Infinity達成協(xié)議聯(lián)合開發(fā)該藥，但在2016終止了該合作。2016年11月，Infinity將duvelisib的全球權(quán)利獨家授權(quán)給Verastem（現(xiàn)為Verastem Oncology）。2018年9月，Verastem公司將該藥在中國的獨家權(quán)益授權(quán)給石藥集團。2019年7月，Verastem公司又將該藥在俄羅斯、獨聯(lián)體、土耳其、中東、非洲的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給賽諾菲。2020年8月，Verastem以3.11億美元的價格將Copiktra的全球商業(yè)化權(quán)益出售給了Secura Bio公司。

關于PI3K抑制劑

PI3K，即磷脂酰肌醇3-激酶，是一種胞內(nèi)脂質(zhì)磷酸激酶，由p85調(diào)節(jié)亞基、p55調(diào)節(jié)亞基和p110催化亞基組成。研究發(fā)現(xiàn)：PI3K信號通路的過度活躍與腫瘤的進展、腫瘤微血管密度的增加、癌細胞的趨化性和侵襲性增強有顯著的相關性，是開發(fā)腫瘤治療藥物的關鍵靶點之一。

根據(jù)結(jié)構(gòu)和底物的不同，PI3K可分為I型、Ⅱ型和Ⅲ型。I型與腫瘤的關系也最為密切，是目前研究最深入、最廣泛的亞型，根據(jù)催化亞基的不同，可細分為IA和IB兩型，其中IA型PI3K的催化亞基包括p110α、p110β、p110δ三個蛋白，IB型PI3K的催化亞基只有p110γ。不同催化亞基的PI3K表達不同，其中PI3Kα、PI3Kβ在多種細胞中表達，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系統(tǒng)中表達。而II型PI3K和III型PI3K主要控制膜運輸，間接調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導，II型PI3K成員包括PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ三個亞型，III型PI3K由催化亞基V p s34和調(diào)節(jié)亞基 V p s15組成。

目前，全球已經(jīng)批準5款PI3K抑制劑（詳見下表），除了諾華的Piqray，另外4款均被批準用于治療FL。其中，Zydelig獲批最早，但后來因在臨床研究中出現(xiàn)感染相關死亡等嚴重不良事件而遭到EMA和FDA的警告和調(diào)查，近年來該藥銷售額出現(xiàn)下滑，2020年為0.72億美元。而Piqray市場表現(xiàn)最為亮眼，2020年銷售額就達到3.2億美元。

全球已經(jīng)批準5款PI3K抑制劑

我國PI3K抑制劑進展緩慢，目前還未有任何一款PI3K抑制劑正式獲批，不過近來Copanlisib和Duvelisib已先后在國內(nèi)申報上市，其中Copanlisib的上市申請也已被CDE納入優(yōu)先審評。此外，國內(nèi)還有多款在研PI3K抑制劑，如正大天晴的TQ-B3525（II期）、和記黃埔的HMPL-689（II期）、圣和藥業(yè)的圣和藥業(yè)SHC014748M（II期）。

圍繞PI3K抑制劑的BD交易頻繁

除了自主研發(fā)，國內(nèi)外多家藥企就PI3K抑制劑達成合作。

2016年11月，羅氏將其PI3K抑制劑GDC-0084轉(zhuǎn)讓給澳大利亞生物技術公司Novogen。

2018年7月，阿諾醫(yī)藥從諾華引Buparlisib，它是一款具有腫瘤免疫（I/O）作用的口服泛PI3K抑制劑，近日該藥聯(lián)合紫杉醇用于治療復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌的全球多中心III期臨床試驗已在國內(nèi)完成首例患者給藥。

2018年12月，信達生物從Incyte引進Parsaclisib。它是一款針對PI3Kδ的新型口服抑制劑，已被CDE納入突破性治療品種，擬定適應癥為復發(fā)性或難治性FL。

2020年04月，MEI Pharma與協(xié)和麒麟達成一項全球許可、開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化ME-401。該藥是一種口服PI3Kδ抑制劑，開發(fā)用于治療B細胞惡性腫瘤，曾被FDA授予治療已接受至少2種系統(tǒng)療法的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）成人患者的快速通道資格。

2020年10月，同潤生物從Rhizen Pharmaceuticals引進PI3Kδ/γ雙重抑制劑Tenalisib。其在復發(fā)性和/難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）和表皮T細胞淋巴瘤（CTCL）中均取得出色的臨床有效性及安全性數(shù)據(jù)，曾被FDA授予孤兒藥資格和快速通道資格。

2021年2月，恒瑞醫(yī)藥與瓔黎藥業(yè)達成戰(zhàn)略合作，以2000萬美金的股權(quán)投資，獲得后者PI3kδ抑制劑Linperlisib（簡稱YY-20394）在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨家商業(yè)化權(quán)益。

2021年3月，先聲藥業(yè)從Kazia Therapeutics引進paxalisib。它是一款具有高效血腦屏障穿透性的PI3K/mTOR通路抑制劑，目前正在開展全球2/3期的GBM AGILE膠質(zhì)母細胞瘤平臺臨床試驗，曾被FDA授予治療膠質(zhì)母細胞瘤的孤兒藥資格和快速通道資格、以及治療彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）罕見兒童疾病認定和孤兒藥資格。

2021年4月，輝瑞與Celcuity就gedatolisib達成全球許可協(xié)議。gedatolisib是一款高度有效的、雙重PI3Kα、PI3Kγ和mTOR抑制劑，目前正處于臨床開發(fā)中，擬用于治療ER+/ HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。據(jù)悉，Celcuity公司將利用旗下的CELsignia平臺來支持這一潛在的一流靶向藥"gedatolisib"的開發(fā)。

從上述（不完全統(tǒng)計的）BD交易發(fā)生時間以及獲批產(chǎn)品的銷售情況來看，PI3K抑制劑在近幾年非常火熱。期待隨著企業(yè)的不懈努力，可以有越來越多的產(chǎn)品獲批問世，造福更多患者。

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