3月17日，Apellis Pharmaceuticals和Swedish Orphan Biovitrum AB（Sobi）宣布pegcetacoplan和eculizumab頭對頭治療成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）的三期研究PEGASUS結(jié)果已在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表。結(jié)果顯示，pegcetacoplan在改善血紅白蛋水平和關(guān)鍵臨床結(jié)果上優(yōu)于eculizumab。

       陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種慢性、威脅生命的罕見血液疾病，由造血干細(xì)胞基因突變導(dǎo)致紅細(xì)胞膜缺陷性而誘發(fā)的一種后天獲得性溶血性疾病，臨床表現(xiàn)為與睡眠有關(guān)、間歇發(fā)作的慢性血管內(nèi)溶血、血紅蛋白尿等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球大約有15000名PNH患者，男性發(fā)病率高于女性，主要在20～40歲發(fā)病。

       PNH患者若不接受有效治療，五年病死率約達(dá)35%，中位生存時(shí)間僅為10-15年。此前，PNH的治療以輸血、大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊、骨髓移植等非特異性治療為主，直到2007年Alexion公補(bǔ)體C5單克隆抗體Eculizumab（Soliris）獲批問世，PNH患者才迎來首 款特異性治療藥物。隨著Soliris專利的到期，Alexion公司又于2018年推出了第2款補(bǔ)體C5單克隆抗體Ultomiris（Ravulizumab）。其實(shí)Ultomiris是Soliris的升級版產(chǎn)品，僅需每2月注射一次，而Soliris需每2周注射一次。此外，這兩款藥物目前獲批的適應(yīng)癥也不完全相同，除了PNH，Soliris還被批準(zhǔn)用于治療非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS），全身性重肌無力（gMG）以及成人視神經(jīng)脊髓炎，而Ultomiris還批準(zhǔn)用于治療aHUS。

       憑借先發(fā)優(yōu)勢，Soliris已成為Alexion公司的重磅產(chǎn)品，2020年銷售額高達(dá)40.64億美元。而Ultomiris憑借長效優(yōu)勢，上市第二年就成為銷售額超過10億美元的重磅產(chǎn)品。此外，值得一提的是，2020年12月阿斯利康以390億美元的價(jià)格與Alexion達(dá)成收購協(xié)議，創(chuàng)2020年醫(yī)藥領(lǐng)域收購案交易金額之最。而此次收購案的背后，筆者認(rèn)為阿斯利康如此大手筆，除了為補(bǔ)充其罕見病產(chǎn)品線，可能更是看中Alexion在補(bǔ)體生物學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。

       Pegcetacoplan（APL-2）是Apellis公司開發(fā)的一款補(bǔ)體C3抑制劑，是與聚乙二醇聚合物偶聯(lián)的合成環(huán)狀肽，可以特異性結(jié)合C3和C3b旨在調(diào)節(jié)許多疾病中過度的補(bǔ)體激活（C3是C5的上游信號分子）。目前該藥治療PNH的NDA和MAA正在美國和歐盟進(jìn)行審查，其中FDA指定的PDUF日期為2021年5月14日。2020年11月，Apellis與Sobi達(dá)成協(xié)議，共同開發(fā)該藥的開發(fā)許可權(quán)。據(jù)協(xié)議，Sobi將向Apellis支付2.5億美元預(yù)付款、8000萬美元開發(fā)費(fèi)用以及高達(dá)9.15億美元的其它注冊和商業(yè)里程碑付款。

       Pegcetacoplan的NDA和MAA正是基于三期研究PEGASUS的積極結(jié)果。該研究旨在評估pegcetacoplan與Soliris（eculizumab）相比治療成人PNH患者的療效和安全性差異，共入組80例PNH患者，這些患者在入組前必須先經(jīng)eculizumab治療并達(dá)到病情穩(wěn)定3個月以上，基線血紅蛋白水平＜10.5g/dL。

       研究中，前4周導(dǎo)入期內(nèi)，患者接受每周2次的pegcetacoplan 1080mg以和之前劑量的eculizumab。隨后16周的隨機(jī)、對照治療期內(nèi)，患者隨機(jī)化分組，分別接受每周2次的pegcetacoplan 1080mg或之前劑量的eculizumab。

       結(jié)果顯示：與eculizumab相比，pegcetacoplan顯著改善患者的平均血紅蛋白水平，達(dá)到研究主要終點(diǎn)。治療16周后，接受pegcetacoplan治療患者的平均血紅蛋白水平較eculizumab對照組中患者改善了3.8g/dL。關(guān)鍵次要終點(diǎn)上，治療第16周，pegcetacoplan治療組85%的患者無輸血，而Soliris治療組這一比例為15%，而且pegcetacoplan治療組中患者在慢性疾病療法功能評估（FACIT）-疲勞評估量表得分方面也有較好的表現(xiàn)。

       安全性方面：pegcetacoplan與eculizumab兩組發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAEs）的比例分別為17.1%和15.4%，不過未見腦膜炎和死亡病例報(bào)道。16周隨機(jī)試驗(yàn)中最常見的不良事件包括注射部位反應(yīng)（36.6% vs 2.6%）、腹瀉（22.0% vs 0%）、頭痛（7.3% vs 20.5%）、疲勞（4.9% vs 15.4%）。此外，這兩組溶血不良事件的發(fā)生率分別為9.8%（4/41）和23.1%(9/39）。

       Pegcetacoplan是首 款、也是唯一一款在平均血紅蛋白水平上顯示優(yōu)于eculizumab的在研藥物，預(yù)計(jì)有望成為PNH臨床護(hù)理新標(biāo)準(zhǔn)。此外，pegcetacoplan還被開發(fā)用于治療地圖樣萎縮（GA）、C3腎小球病等疾病。

       關(guān)于補(bǔ)體及其抑制劑

       補(bǔ)體是一種血清蛋白質(zhì)，主要介導(dǎo)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，能夠被抗原-抗體復(fù)合物或微生物所激活,進(jìn)而導(dǎo)致病原微生物裂解或被吞噬。補(bǔ)體系統(tǒng)不僅是機(jī)體發(fā)揮天然免疫防御的重要效應(yīng)機(jī)制，也是主要的體液免疫效應(yīng)機(jī)制之一。但補(bǔ)體異常過度激活時(shí)可造成組織器官損傷，引起PNH（陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥）、不典型溶血尿毒癥（aHUS）、C3腎小球病、老年黃斑變性（AMD）等多種疾病。

       研究表明：補(bǔ)體系統(tǒng)的活化主要通過經(jīng)典途徑（Classical pathway）、旁路途徑（Alternative pathway）和凝集素途徑（Lectin pathway）這3條既相對獨(dú)立又相互聯(lián)系的途徑。而三條途徑產(chǎn)生的C5轉(zhuǎn)化酶，均可裂解C5，引發(fā)共同終末效應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)理吞噬、裂解細(xì)胞、介導(dǎo)炎癥、免疫調(diào)節(jié)和清除免疫復(fù)合物等多種生物學(xué)效應(yīng)。

       目前，靶向這三條路徑相關(guān)靶點(diǎn)的藥物開發(fā)均已經(jīng)成功轉(zhuǎn)化。其中，C5補(bǔ)體抑制劑，除了上述提到的Soliri和Ultomiris，還有多款在研藥物，如Akari公司的nomacopan（以前稱為Coversin）、VERIC bio公司的Zimura(avacincaptad pegol)和RaPharmaceuticals開發(fā)新型大環(huán)肽類zilucoplan，其中nomacopan治療PNH的III期研究CAPSTONE在今年初達(dá)到主要終點(diǎn)，Zimura在今年4月份被FDA授予治療干性老年黃斑變性（AMD）相關(guān)地理萎縮（GA）的快速通道資格，而zilucoplan曾被FDA授予治療重癥肌無力（gMG）孤兒藥資格。

       此外，目前還未有靶向補(bǔ)體C3、C1和MASP-2（甘露聚糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶-2）的藥物獲批，其中進(jìn)展較快的有Apellis的APL-2（pegcetacoplan，靶向C3）、賽諾菲的sutimlimab（靶向C1）和Omeros的Narsoplimab（OMS721）（靶向MASP-2）。Sutimlimab治療原發(fā)性冷凝集素?。–AD）的生物制品許可申請上月被FDA拒批。Narsoplimab是首 個阻斷補(bǔ)體凝集素途徑的抗體藥物，曾被FDA授予治療造血干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管病（HSCT-TMA）的突破性 藥物資格和孤兒藥物資格，近日已遞交生物制品許可申請。

       參考資料：

       [1] https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-oral-therapy-iptacopan-lnp023-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-pnh-and-rare-pediatric-disease-designation-c3g

       [2] https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=27191915382c

       [3] http://www.rrrry.com/art_49901.htm

       [4] https://zhuanlan.zhihu.com/p/337312734

       [5] https://www.firstwordpharma.com/node/1810685?tsid=1