近日，禮來CDK4/6抑制劑Abemaciclib片（即阿貝西利片）的上市申請（相關(guān)受理號(hào)為JXHS1900144/145/146）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，這意味著國內(nèi)第二款CDK4/6抑制劑即將獲批。值得一提的是，齊魯制藥前幾日取得國內(nèi)首款CDK4/6抑制劑哌柏西利的首仿資格。
CDK4/6，即細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6，是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過與cyclin D形成復(fù)合物，磷酸化Rb，釋放E2F，從而能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從DNA合成前期（G1期）進(jìn)入到 DNA 復(fù)制期（S1期）。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信號(hào)的關(guān)鍵下游靶標(biāo)。一旦阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，就能阻斷癌細(xì)胞增殖，也就抑制了乳腺癌的生長。
自2015年輝瑞的哌柏西利在美國獲批后，目前全球已經(jīng)批準(zhǔn)3款CDK4/6抑制劑，即輝瑞的Palbociclib（哌柏西利，Ibrance）、諾華的Ribociclib（Kisqali）和禮來的Abemaciclib（阿貝西利，Verzenio），其中Kisqali于2017年3月被FDA批準(zhǔn)，Verzenio于2017年9月被FDA批準(zhǔn)。
CDK4/6抑制劑作為近年來冉冉升起的抗癌"神藥"，正在迅速改變HR+/ HER2-晚期乳腺癌的治療格局，有效地克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為晚期患者爭取更多的生存時(shí)間。而且，在《2020CSCO乳腺癌診療指南》中，CDK4/6抑制劑的推薦級(jí)別由Ⅱ級(jí)提升至Ⅰ級(jí)。
在我國，目前僅輝瑞的哌柏西利膠囊于2018年7月被NMPA批準(zhǔn)聯(lián)合芳香化酶抑制劑用作絕經(jīng)后HR+/ HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的初始內(nèi)分泌治療，商品名為愛博新。近日，輝瑞還在國內(nèi)遞交了哌柏西利片的上市申請。
據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，哌柏西利膠囊在國內(nèi)共批準(zhǔn)3個(gè)規(guī)格（75mg/粒、100mg/粒和125mg/粒），其中一盒(21粒）75mg哌柏西利膠囊的最新中標(biāo)價(jià)為20155元，一盒(21粒）100mg哌柏西利膠囊的最低中標(biāo)價(jià)為25120.47元，而一盒(21粒）125mg哌柏西利膠囊的最低中標(biāo)價(jià)為25120.47元29799.96元。按說明書【28天為一個(gè)周期，一天一次，一次125mg（推薦劑量），連服21天，停7天】，愛博新的月治療費(fèi)用至少得2萬元，就這還不帶芳香化酶抑制劑和其他治療藥物和檢查的費(fèi)用，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出國民的承受能力。
據(jù)悉，哌柏西利的專利到2023年才到期，目前輝瑞正在與印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy's就哌柏西利進(jìn)行專利侵權(quán)訴訟。在國內(nèi)，齊魯制藥已于近日取得哌柏西利膠囊的生產(chǎn)批件。而且今年4月份，齊魯制藥的哌柏西利還獲得了美國FDA臨時(shí)性批準(zhǔn)，但由于專利問題，還無法上市銷售。此外，先聲藥業(yè)也已遞交了哌柏西利膠囊的4類仿制藥上市申請。
此次，禮來Abemaciclib（阿貝西利）在國內(nèi)的上市申請進(jìn)入行政審批階段，若正式獲批，將進(jìn)一步加劇國內(nèi)CDK4/6抑制劑市場的競爭。據(jù)阿貝西利上市申請納入優(yōu)先審評(píng)的理由，推測其即將獲批的適應(yīng)癥為：聯(lián)合氟維司群二線治療接受過內(nèi)分泌療法后疾病進(jìn)展的ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，和聯(lián)合芳香酶抑制劑作為ER+/HER2-絕經(jīng)后女性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的初始內(nèi)分泌療法。
從適應(yīng)癥上看，愛博新和阿貝西利的適應(yīng)癥有重合，但是誰療效更好，因未做頭對(duì)頭研究，尚無法判斷。不過愛博新聯(lián)合來曲唑一線治療絕經(jīng)后女性/男性乳腺癌PALOMA-2研究的ORR為55.3%，mPFS為24.8個(gè)月；而阿貝西利聯(lián)合非甾體芳香化酶抑制劑一線治療女性乳腺癌MONARCH 3研究的ORR為62.5%，mPFS為28.2個(gè)月。未來，這兩款CDK4/6抑制劑勢必展開激烈競爭。
此外，值得一提的是，阿貝西利對(duì)早期乳腺癌患者也有益。monarchE研究中期分析結(jié)果顯示：與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療相比，阿貝西利聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療顯著改善HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者的無浸潤性疾病生存期 （IDFS），顯著降低疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果使阿貝西利成為第一個(gè)也是唯一一個(gè)在高風(fēng)險(xiǎn)HR+/HER2-早期乳腺癌患者中證明改善無浸潤性疾病生存期 （IDFS）的CDK4/6抑制劑。若未來獲批早期乳腺癌患者，阿貝西利將更具市場競爭力。
目前，全球獲批的三款CDK抑制劑，哌柏西利憑著先發(fā)優(yōu)勢表現(xiàn)亮眼，2019年全球銷售額達(dá)49.61億美元。禮來的阿貝西利雖然上市最晚，但是卻在上市第三年反超諾華的Kisqali。在國內(nèi)，目前輝瑞的哌柏西利一家獨(dú)大，隨著新CDK4/6抑制劑的獲批問世，哌柏西利的市場份額無疑將被分割。
除了被獲批治療乳腺癌，CDK抑制劑還被開發(fā)用于治療其他癌種。鑒于CDK4/6抑制劑的巨大市場潛力，目前國內(nèi)多家企業(yè)紛紛布局該市場。除了諾華的Kisqali，恒瑞醫(yī)藥的SHR6390也處于III期臨床階段，而其他國產(chǎn)CDK4/6抑制劑多處于I期臨床階段。
除了自主研發(fā)，我國企業(yè)也斥巨資從外企引進(jìn)。今年6月，嘉和生物與G1 Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)4600萬美元的獨(dú)家許可協(xié)議，獲得后者CDK4/6抑制劑lerociclib在亞太地區(qū)（日本除外）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。8月，先聲藥業(yè)又與G1 Therapeutics公司簽署一項(xiàng)金額高達(dá)1.7億美元的獨(dú)家許可協(xié)議，獲得后者旗下一款CDK4/6抑制劑Trilaciclib在大中華地區(qū)所有適應(yīng)癥的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。
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