2018年，君實(shí)生物在其港股招股書(shū)中表示，到2030年國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)預(yù)計(jì)會(huì)達(dá)到984億元，然而短短幾年間，五十多個(gè)PD-1/PD-L1申報(bào)臨床，8款PD-1/PD-L1上市，以及可以預(yù)見(jiàn)的后續(xù)PD-1/PD-L1的排隊(duì)上市導(dǎo)致幾乎所有人對(duì)PD-1/PD-L1的"千億"市場(chǎng)不再看好。

       在當(dāng)時(shí)預(yù)計(jì)的這一市場(chǎng)規(guī)模其實(shí)已經(jīng)是考慮到激烈的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，以人均年用藥費(fèi)用10萬(wàn)元左右來(lái)計(jì)算的。然而，現(xiàn)實(shí)總是比預(yù)期更為殘酷，近期恒瑞醫(yī)藥的PD-1單抗卡瑞利珠單抗便推出了"全年藥費(fèi)39600元"的第四季度大促銷(xiāo)活動(dòng)，一下將價(jià)格打下來(lái)一大半，可以預(yù)見(jiàn)的是2020年進(jìn)醫(yī)保的PD-1單抗絕對(duì)要低于這個(gè)價(jià)。

       恒瑞醫(yī)藥的目的不言而喻，既然競(jìng)爭(zhēng)不可避免，那么何不憑借自身龐大的體量?jī)?yōu)勢(shì)，通過(guò)超低價(jià)壓縮整個(gè)PD-1/PD-L1的市場(chǎng)規(guī)模，進(jìn)而壓制其他PD-1/PD-L1的廠商，諸如君實(shí)生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州之類(lèi)的創(chuàng)新型藥企的盈利空間，使這些咄咄逼人的后起之秀難以實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售盈利-研發(fā)投入-產(chǎn)出的正循環(huán)，進(jìn)而保持自己在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新領(lǐng)導(dǎo)地位。

       對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)而言，不僅在PD-1/PD-L1市場(chǎng)領(lǐng)域，想要突破恒瑞醫(yī)藥這類(lèi)老牌藥企的封鎖，除了在靶點(diǎn)布局時(shí)的慎重考慮外，還有產(chǎn)品的推進(jìn)速度、產(chǎn)品的質(zhì)量都是重中之重；而對(duì)恒瑞醫(yī)藥這類(lèi)老牌藥企來(lái)說(shuō)要保持自己的優(yōu)勢(shì)，更是需要在靶點(diǎn)布局上花費(fèi)心思。因此，在PD-1/PD-L1市場(chǎng)如火如荼的今天，尋找下一個(gè)PD-1/PD-L1，提前布局下一個(gè)"千億"市場(chǎng)，不論對(duì)創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)還是老牌藥企來(lái)說(shuō)都是極為現(xiàn)實(shí)的需求。

       那么，誰(shuí)最有希望成為下一個(gè)PD-1/PD-L1呢？本文介紹的CD47也許是一個(gè)強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)者。

       CD47-SIRPα信號(hào)通路

       CD47是一種廣泛表達(dá)于細(xì)胞表面的糖基化跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，是細(xì)胞表面至關(guān)重要的標(biāo)記物，分子量在47-55kD之間。CD47在結(jié)構(gòu)上包括一個(gè)氨基端細(xì)胞外可變區(qū)域，一個(gè)有3-5個(gè)高度疏水的跨膜片段構(gòu)成的跨膜區(qū)域和一個(gè)親水的羧基端胞質(zhì)尾區(qū)。

       SIRPα，即信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α(Signal regulatory proteinα)也是一種跨膜蛋白，其主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞表面。SIRPα胞外區(qū)含有3個(gè)免疫球蛋白超家族樣區(qū)域，其中N末端的區(qū)域介導(dǎo)與CD47的結(jié)合，而其細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有典型的免疫受體酪氨酸抑制性序列(Immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM)；在與CD47結(jié)合后，SIRPα的ITIM會(huì)被磷酸化，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。

       圖1. CD47-SIRPα信號(hào)通路[1]

       在人體的免疫系統(tǒng)中，巨噬細(xì)胞一般扮演著"清道夫"的角色，它可以通過(guò)吞噬作用清除病原物、受損細(xì)胞和衰老細(xì)胞維持機(jī)體健康；同時(shí)，巨噬細(xì)胞又能識(shí)別正常健康細(xì)胞，使其免于被攻擊。這種識(shí)別的機(jī)制正是在于正常健康細(xì)胞表面的CD47分子與巨噬細(xì)胞上的受體SIRPα相互作用產(chǎn)生抑制性信號(hào)，抑制其吞噬活性而實(shí)現(xiàn)的。

       而在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞的CD47與巨噬細(xì)胞的SIRPα結(jié)合后會(huì)啟動(dòng)抑制信號(hào)通路，使巨噬細(xì)胞不再吞噬腫瘤細(xì)胞，當(dāng)使用藥物阻斷這一過(guò)程時(shí)，巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用就會(huì)發(fā)生，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。

       CD47-SIRPα通路藥物發(fā)展新局面

       CD47-SIRPα信號(hào)通路已經(jīng)很明確的指出了一種新的腫瘤免疫治療療法，即阻斷腫瘤細(xì)胞的CD47與巨噬細(xì)胞的SIRPα結(jié)合以實(shí)現(xiàn)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。然而，由于紅細(xì)胞也表達(dá)CD47，如果藥物與紅細(xì)胞結(jié)合，就有可能破壞機(jī)體正常的紅細(xì)胞。

       正是因?yàn)榭梢灶A(yù)見(jiàn)的嚴(yán)重的貧血副作用，CD47-SIRPα信號(hào)通路藥物在起初發(fā)展時(shí)步履維艱，很多藥企并不看好這一領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)。而最先涉足這一領(lǐng)域的一批公司也證明了這一靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)之難，其中，Tioma 在2017年末中止了其CD47單抗Ti-061的臨床試驗(yàn)；新基也在2018年低調(diào)終止了其CD47 單抗CC-90002項(xiàng)目。

       如何解決CD47-SIRPα信號(hào)通路藥物的血液**成為有志于涉足這一領(lǐng)域的企業(yè)必須要解決的問(wèn)題，在吸取前人經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，后續(xù)研發(fā)CD47-SIRPα信號(hào)通路藥物的公司都在探索如何最大程度避免造成貧血的路上找到了自己的方式，也走出了一條差異化競(jìng)爭(zhēng)的路子。比如，F(xiàn)orty Seven公司通過(guò)改良給藥方式來(lái)減弱其CD47抗體Magrolimab的血液**，其他一些公司則通過(guò)篩選無(wú)紅細(xì)胞**的偏向性CD47抗體來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。

       圖2. 涉及交易公司logo

       2019年，F(xiàn)orty Seven公司在ASH會(huì)議上公布了其CD47抗體Magrolimab的最新臨床進(jìn)展，其在骨髓增生異常綜合征（MDS）與急性髓性白血?。ˋML）中都表現(xiàn)出了優(yōu)異且可持續(xù)的療效，這一數(shù)據(jù)也讓在CD47這一領(lǐng)域觀望的國(guó)際大廠再無(wú)顧慮。2020年3月，吉利德用49億美元收購(gòu)了Forty Seven公司，將其CD47抗體Magrolimab納入囊中；2020年9月，艾伯維與天境生物簽訂總額19.4億美元的交易，就天境生物CD47單抗lemzoparlimab（TJC4）在全球的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化開(kāi)展合作；同在9月，輝瑞通過(guò)股權(quán)投資的方式投資Trillium Therapeutics約2500萬(wàn)美元，而Trillium旗下有兩款重磅產(chǎn)品SIRPα融合蛋白TTI-621和TTI-622。

       這一系列動(dòng)作表明，CD47-SIRPα信號(hào)通路藥物開(kāi)發(fā)已經(jīng)進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)期。

       在研CD47-SIRPα抗體/融合蛋白

       目前，聚焦于CD47-SIRPα信號(hào)通路的藥物有CD47抗體、SIRPα抗體、SIRPα融合蛋白等。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)約有二十多款CD47-SIRPα信號(hào)通路藥物處在臨床階段，且有部分藥物尚處在臨床前階段[2]。

       其中CD47單抗類(lèi)代表藥物有吉利德/Forty Seven的Magrolimab、天境生物的CD47單抗TJC-4等；CD47雙特異性抗體代表藥物有NovImmune/TG Therapeutics的CD47/CD19雙抗TG-1801、信達(dá)生物的CD47/PD-L1雙抗IBI-322；SIRPα抗體代表藥物有BI/OSE Immunotherapeutics的OSE-172；SIRPα融合蛋白代表藥物有Trillium Therapeutics的TTI-622和TTI-621、宜明昂科的IMM01。而臨床進(jìn)度最快的當(dāng)屬Forty Seven/吉利德CD47抗體Magrolimab，其已經(jīng)進(jìn)展到臨床III期的階段，而其他在研的CD47-SIRPα信號(hào)通路藥物尚處在I/II期階段[3]。

       表1. 在研CD47-SIRPα抗體/融合蛋白

       在近日舉辦的2020年美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)（ASH）線上會(huì)議上，吉利德公布了其CD47單抗Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷在急性髓性白血?。ˋML）患者中的Ib期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[4]。共有29位中位年齡為74歲的AML患者接受Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療耐受性良好，安全性與阿扎胞苷單藥治療相似。與治療相關(guān)的常見(jiàn)不良事件有貧血（31%）、中性粒細(xì)胞減少（28%）、疲勞（24%）、血小板減少（17%）和惡心（17%），靶向性貧血大多為輕度、短暫性貧血，可通過(guò)預(yù)劑量方案緩解，許多患者在治療時(shí)減少了紅細(xì)胞輸注需求。在25例療效可評(píng)價(jià)的患者中，客觀緩解率ORR為64%，CR為40%，CRi 為16%，PR 為4%，MLFS 為4%，SD 為32%，PD 為4%。以上數(shù)據(jù)表明Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷對(duì)于AML患者具有良好的耐受性和有效性。

       此外，Magrolimab已在骨髓增生異常綜合征的適應(yīng)癥中進(jìn)展到了III期臨床階段。這表明通過(guò)預(yù)劑量方案緩解其血液學(xué)**后，安全性方面已經(jīng)不是限制Magrolimab臨床開(kāi)發(fā)的障礙。這也表明，聚焦于CD47-SIRPα信號(hào)通路的藥物是可以規(guī)避其血液學(xué)**的，當(dāng)安全性不再是阻礙CD47-SIRPα信號(hào)通路藥物發(fā)展的攔路虎時(shí)，相關(guān)領(lǐng)域藥物開(kāi)發(fā)高潮到來(lái)也是應(yīng)有之意。

       聚焦于國(guó)內(nèi)，目前在國(guó)內(nèi)也有很多藥企布局CD47-SIRPα信號(hào)通路。

       其中，有天境生物的CD47單抗TJC-4，信達(dá)生物的CD47單抗IBI-188、CD47/PD-L1雙抗IBI-322、SIRPα單抗IBI-397，再鼎醫(yī)藥的CD47單抗ZL-1201，恒瑞醫(yī)藥的CD47單抗SHR-1603，宜明昂科的SIRPα融合蛋白IMM01、CD47/CD20雙抗，杭州翰思生物醫(yī)藥的CD47/PD-1雙抗HX-009，康方生物的CD47單抗AK117。此外，還有復(fù)宏漢霖、科望醫(yī)藥、長(zhǎng)春金賽、尚健生物等也布局了這一領(lǐng)域。

       圖3. 信達(dá)生物CD47-SIRPα信號(hào)通路布局[5]

       在近日2020年第35屆癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)（SITC 2020）上，信達(dá)生物、天境生物、康方生物均公布了其在研的CD47單抗的最新臨床數(shù)據(jù)[6]。

       信達(dá)生物CD47單抗IBI-188單藥治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床研究（NCT03763149）的研究中，共入組20例受試者，本研究中IBI-188完成了所有預(yù)設(shè)劑量的爬坡，最高探索劑量為30mg/kg QW，各劑量組均未發(fā)生劑量限制性**，整體耐受性良好。IBI-188單藥使用后總體貧血發(fā)生率為15%（3/20），僅一例受試者（5%）發(fā)生3級(jí)一過(guò)性貧血，于首次給藥當(dāng)天出現(xiàn)，第2天恢復(fù)。對(duì)此，信達(dá)生物表示安全性數(shù)據(jù)顯示了其CD47單抗整體耐受性良好，對(duì)其"安全性充滿信心"。

       康方生物公布了其CD47單抗AK117在澳洲臨床試驗(yàn)的成果。結(jié)果顯示，AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg， 3mg/kg和正在進(jìn)行的10mg/kg的劑量爬坡隊(duì)列受試者中均未發(fā)生藥物相關(guān)的貧血，因此無(wú)需使用低劑量誘導(dǎo)（priming dose）。各隊(duì)列受試者對(duì)藥物耐受性良好，無(wú)劑量限制性**事件發(fā)生，以上表明了AK117在安全性上的優(yōu)越性。

       天境生物此次公布的是TJC-4單藥治療的初步數(shù)據(jù)（20例實(shí)體瘤患者），包括該單藥治療的安全性、耐受性、PK、PD和抗腫瘤活性。結(jié)果顯示，在沒(méi)有任何預(yù)激給藥的情況下，TJC-4從最低劑量（1 mg/kg）至最高劑量（30 mg/kg）范圍內(nèi)均顯示出了良好的耐受性，在所有劑量組中均未觀察到劑量限制性**和溶血性貧血。且在30mg/kg劑量組的三例患者中，有一例經(jīng)過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗的患者在接受TJC-4治療后確認(rèn)部分緩解（PR）。這表明TJC-4不僅在安全性上有所保證，同時(shí)也具備較好的有效性。

       結(jié)語(yǔ)

       綜合看來(lái)，在國(guó)內(nèi)布局CD47-SIRPα這一信號(hào)通路的企業(yè)中，信達(dá)生物與天境生物走在行業(yè)的前列。其中，信達(dá)生物除了布局CD47單抗IBI-188、CD47/PD-L1雙抗IBI-322外，其還從美國(guó)Alector公司引進(jìn)了SIRPα單抗IBI-397，將CD47-SIRPα這一信號(hào)通路的上下游皆納入手中，確保對(duì)這一通路靶點(diǎn)的最大程度的把控；而天境生物CD47單抗TJC-4已經(jīng)推進(jìn)到了II期臨床階段，且在治療實(shí)體瘤中率先觀察到實(shí)體瘤的響應(yīng)，其有效性得到了初步的證實(shí)，加上背靠艾伯維這顆大樹(shù)其前景也很值得期待。

       CD47-SIRPα信號(hào)通路已經(jīng)成為一個(gè)較為熱門(mén)的靶點(diǎn)，大量公司聚焦在這一領(lǐng)域，而且也可以預(yù)計(jì)還將有企業(yè)會(huì)觸手伸進(jìn)這一領(lǐng)域，此類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)是否會(huì)重蹈PD-1/PD-L1藥物開(kāi)發(fā)的覆轍目前還不得而知。但是可以肯定的是，想要在這一領(lǐng)域脫穎而出，最重要的還是藥物的療效、安全性以及企業(yè)的商業(yè)化能力。

       參考來(lái)源

       [1] Trillium Therapeutics Inc Corporate Overview October 8, 2020

       [2] 各大公司官網(wǎng)

       [3] Clinicaltrials.gov

       作者簡(jiǎn)介：向東，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者，用文字堆砌藥圈動(dòng)態(tài)。