卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，僅次于子宮頸癌和子宮體惡性腫瘤，死亡率則居同類之首。在全球范圍內(nèi)，由卵巢癌造成的女性死亡例數(shù)在所有腫瘤相關(guān)的女性死亡例數(shù)中排第八位，據(jù)報(bào)道2018年有30萬人被新確診為卵巢癌，有18.5萬人死于卵巢癌。在上述大背景下，對于卵巢癌藥物的開發(fā)一直是各大企業(yè)重點(diǎn)布局的領(lǐng)域，也開發(fā)出了一系列的藥物。
近日，默沙東公布了其卵巢癌III期臨床試驗(yàn)SOLO-1的5年隨訪數(shù)據(jù)[1]，數(shù)據(jù)顯示，在針對新診斷已經(jīng)通過含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的晚期BRCA突變的卵巢癌患者的維持治療中，相對于安慰劑，奧拉帕利（Olaparib，商品名LYNPARZA）可顯著提升患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS），延長時間達(dá)4倍。
SOLO-1研究
SOLO-1研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗(yàn)，旨在評估奧拉帕利在針對已經(jīng)通過一線含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的晚期BRCA突變的卵巢癌患者的維持治療中的安全性和有效性，入組了391名存在有害或疑似有害生殖系或體細(xì)胞BRCA1或BRCA2突變的患者，這些患者在接受含鉑化療后均達(dá)到完全或部分緩解。
數(shù)據(jù)顯示，相比安慰劑奧拉帕利可以將疾病進(jìn)展或者死亡的風(fēng)險降到67%（HR 0.33 [95% CI 0.25-0.43]），將中位無進(jìn)展生存期（mPFS）提升到56個月（安慰劑為13.8個月）。且在5年內(nèi)，有48.3%接受奧拉帕利治療的患者沒有疾病進(jìn)展，而安慰劑組只有20.5%的患者沒有進(jìn)展。
表1. SOLO-1研究有效性數(shù)據(jù)
在安全性數(shù)據(jù)方面，和既往公布的數(shù)據(jù)一致。發(fā)生率大于等于20%的常見不良反應(yīng)有惡心（77%）、疲勞/乏力（63%）、嘔吐（40%）、貧血（39%）和腹瀉（34%）。奧拉帕利組中，有40%的患者報(bào)告了大于等于3級的不良反應(yīng)，包括貧血（22%）和中性粒細(xì)胞減少癥（9％）；另有58%的患者由于不良反應(yīng)導(dǎo)致用藥中斷，29%的患者由于不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量減少，總共有12%的患者由于不良反應(yīng)停止用藥。
事實(shí)上，該研究已于2018年6月達(dá)到了其主要研究終點(diǎn)（即研究者評估的PFS），基于之前已披露的數(shù)據(jù)，包括FDA、EMA、NMPA等均已批準(zhǔn)其相關(guān)上市申請，且已在有關(guān)國家上市銷售。本次披露的5年隨訪數(shù)據(jù)只是進(jìn)一步佐證了奧拉帕利的良好療效。
PARP抑制劑
奧拉帕利是一種PARP抑制劑。PARP全稱為聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PARP），是一種DNA修復(fù)酶，在DNA修復(fù)通路中起關(guān)鍵作用。當(dāng)DNA損傷斷裂時會激活PARP，它作為DNA損傷的一種分子感受器，具有識別、結(jié)合到DNA斷裂位置的功能，進(jìn)而激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復(fù)過程。
在機(jī)體內(nèi)除了PARP外還有另外一類蛋白BRCA（Breast Cancer Susceptibility Genes，乳腺癌易感基因）同樣也在DNA修復(fù)中起重要作用。該通路與PARP通路相互配合，當(dāng)其中一條通路發(fā)生故障無法修復(fù)DNA損傷時，會由另一條通路修復(fù)相關(guān)損傷。
圖1. PARP抑制劑作用機(jī)制[2]
據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約有22%的卵巢癌患者攜帶BRCA1/2突變。也就是說針對這部分患者，如果抑制其PARP通路，其DNA修復(fù)功能將得到抑制，這對于在體內(nèi)高速增殖的腫瘤細(xì)胞來說，在增殖過程中發(fā)生的DNA損傷將無法被修復(fù)，會形成合成致死(Synthetic Lethality)的局面[2]，從而有效抑制腫瘤的生長增殖。
目前在全球范圍內(nèi)，已上市的PARP抑制劑有奧拉帕利（Olaparib，已在中國大陸上市）、尼拉帕利（Niraparib，已在中國大陸上市）、Talazoparib、 蘆卡帕利（Rucaparib）；而據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，尚處在臨床階段的有PARP抑制劑有衛(wèi)材與2X Oncology合作開發(fā)的2X-121、Jeil Pharmaceutical的JPI-547、Theragnostics的THG-008、Ildong Pharmaceutical的IDX-1197、艾伯維的Veliparib、瑛派藥業(yè)的IMP-4297、梯瓦的CEP-9722等[3]。
表2. PARP抑制劑
而在國內(nèi)，尚處在臨床階段以及NDA階段的有百濟(jì)神州與默克雪蘭諾合作開發(fā)的帕米帕利（Pamiparib）、辰欣藥業(yè)與上海藥物所合作開發(fā)的Mefuparib、恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利（Fluzoparib）、天士力帝益藥業(yè)的TSL-1502、人福藥業(yè)的HWH-340、青峰醫(yī)藥與上海迪諾醫(yī)藥合作開發(fā)的SC-10914。
從國內(nèi)企業(yè)的角度看來，相對恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利與百濟(jì)神州的帕米帕利的開發(fā)進(jìn)展，國內(nèi)其他PARP抑制劑的開發(fā)均已落后。在"Fast-Follow"策略占據(jù)主流的國內(nèi)醫(yī)藥界，只有"快者"才能為王，否則辛苦產(chǎn)出的成果很有可能會被湮沒在一大票原研仿制藥以及"me-too"類藥物中難以出彩，這也是對藥企前期立項(xiàng)布局能力的考驗(yàn)。
結(jié)語
從患者層面來看，奧拉帕利SOLO-1研究的5年隨訪數(shù)據(jù)表明卵巢癌患者確實(shí)可以從奧拉帕利的治療中長期獲益，而其他PARP抑制劑的相關(guān)研究也證明了這一獲益。在此期待更多PARP抑制劑上市給患者更多選擇的同時也能帶來更好的療效。
參考來源
[1] LYNPARZA® (olaparib) Improved Median Progression-Free Survival to Over Four and a Half Years Compared to 13.8 Months with Placebo for Patients with BRCA-Mutated Advanced Ovarian Cancer
[2] Cancer Cell 2011. doi: 10.1016/j.ccr.2011.01.047. CC BY 3.0.
[3] ClinicalTrials.gov、各企業(yè)官網(wǎng)
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