近日，艾伯維BCL-2抑制劑「維奈克拉片」的上市申請（JXHS2000002/3/4）進入行政審批階段，這意味著該藥即將在國內(nèi)獲批，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為：聯(lián)合阿扎胞苷，或地西他濱，或低劑量阿糖胞苷用于治療年齡75歲及以上或因合并癥不適于接受強誘導(dǎo)化療的新診斷的成人急性髓系白血?。ˋML）患者。
維奈克拉（venetoclax）是由艾伯維和基因泰克共同研發(fā)的一款選擇性B細胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制劑。BCL-2在細胞凋亡（程序性細胞死亡）中發(fā)揮重要作用，可阻止一些細胞（包括淋巴細胞）的凋亡，并且在某些類型癌癥中過度表達，與耐藥性的形成相關(guān)。venetoclax旨在選擇性抑制BCL-2的功能，恢復(fù)細胞的通訊系統(tǒng)，讓癌細胞自我毀滅，達到治療腫瘤的目的。
2016年4月，venetoclax被FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶17p缺失、且至少接受過一次治療的慢性淋巴細胞性白血?。–LL）患者，商品名為Venclexta ，成為FDA批準(zhǔn)的首 個BCL-2抑制劑。2016年10月，該藥在歐盟獲批，商品名Venclyxto。其中，艾伯維與羅氏共同負責(zé)該藥在美國市場的商業(yè)化，艾伯維負責(zé)該藥在美國以外市場的商業(yè)化。
截至目前，venetoclax已在全球多個國家批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥包括CLL、小細胞淋巴瘤（SLL）、急性髓性白血?。ˋML）。據(jù)艾伯維財報，Venclexta 年銷售額逐年遞增，2018年、2019年其全球銷售額分別為3.44億美元、7.92億元，2019年前三季度的銷售額高達9.72億美元，預(yù)計今年有望突破十億美元，成為艾伯維的重磅產(chǎn)品。
此次，venetoclax在國內(nèi)即將獲批的適應(yīng)癥早已于2018年被FDA加速批準(zhǔn)，今年10月被FDA完全批準(zhǔn)。而該適應(yīng)癥的獲批是基于3期研究VIALE-A（M5-656）和VIALE-C（M16-043）、1b期研究M14-358以及1/2期研究M14-387的數(shù)據(jù)。
VIALE-A研究在尚未接受治療、無法耐受傳統(tǒng)強化化療、新診斷的AML患者中開展，比較安慰劑+阿扎胞苷（AZA，一種低甲基化劑）方案、venetoclax+阿扎胞苷方案的療效和安全性。結(jié)果顯示，與安慰劑+阿扎胞苷相比，venetoclax+阿扎胞苷方案顯著延長了總生存期（OS）。
具體療效數(shù)據(jù)為：（1）與阿扎胞苷+安慰劑組相比，venetoclax+阿扎胞苷治療組OS顯著延長（中位OS：14.7個月 vs 9.6個月）、死亡風(fēng)險降低34%（HR=0.66；95%CI:0.52-0.85；p＜0.001）。（2）與阿扎胞苷+安慰劑組相比，venetoclax+阿扎胞苷治療組復(fù)合完全緩解率（CR+CRi）高出一倍多（66.4% vs 28.3%，p＜0.001）。此外，該研究也達到了CR+CRh（完全緩解+部分血液學(xué)恢復(fù)的完全緩解）次要終點：venetoclax+阿扎胞苷治療組CR+CRh為64.7%，阿扎胞苷+安慰劑組為22.8%。
而VIALE-C研究在新確診的、不符合強化化療資格的AML患者中開展。研究中，患者被隨機分配，比較了venetoclax+LDAC方案、安慰劑+LDAC方案的療效和安全性（n=68），主要療效終點是比較兩組的OS。該研究并未達到顯著改善 OS 的主要終點，不過試驗組的完全緩解率顯著提高，達到 27%，而對照組僅為 7.4%。完全緩解中位時間也由 8.3 個月增至 11.1 個月。
AML是一種骨髓與外周血中原始和幼稚髓性細胞異常增生造成的癌癥，主要發(fā)生在老年人中。目前，對AML的標(biāo)準(zhǔn)治療是強力誘導(dǎo)化療，然后進行鞏固化療或者同種異體干細胞移植。但由于年齡、合并癥、以及攜帶不良基因突變等原因，很多老年患者無法接受標(biāo)準(zhǔn)化療或者對它們產(chǎn)生耐藥性，只能采用低甲基化劑（例如阿扎胞苷）和低劑量化療，而接受這種療法的患者生存期通常跟那個不足一年。
據(jù)統(tǒng)計，我國每年新增AML患者約4萬人，比歐州、美國和日本年新發(fā)人數(shù)的總和還要多。期待維納克拉可以早日在國內(nèi)獲批，造福國內(nèi)AML患者。此外，據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，venetoclax還在國內(nèi)開發(fā)用于治療慢性淋巴細胞白血病和多發(fā)性骨髓瘤，詳見下表。
除了維奈克拉，目前國內(nèi)還有多款在研Bcl-2抑制劑，如亞盛藥業(yè)的APG-1252（Bcl-2/Bcl-xL抑制劑）、APG-2575（Bcl-2選擇性抑制劑）和AT-101（Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1泛抑制劑）、百濟神州的BGB-11417、復(fù)星醫(yī)藥的FCN-338、麓鵬制藥的LP-108，其中亞盛藥業(yè)的APG-2575被FDA授予治療華氏巨球蛋白血癥的孤兒藥資格。此外值得一提的是，今年10月，復(fù)星醫(yī)藥將FCN-338在中國大陸、中國香港及中國澳門以外地區(qū)的全球權(quán)益獨家授權(quán)給禮來，交易金額高達4.4億美元。
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