相比其他腫瘤，尤其是肺癌，免疫治療在消化道腫瘤的進展可謂步履蹣跚。KEYNOTE 062的結(jié)果在2019年ASCO上已經(jīng)進行了報告，ESMO上更新并報告了MSI-H亞組的數(shù)據(jù)。KEYNOTE 062的得失成敗，在業(yè)內(nèi)引起廣泛討論。近日，其研究全文在JAMA Oncology上正式刊發(fā)并配以同期評論文章。在此筆者復(fù)盤一下KEYNOTE-062研究，期待從陰性結(jié)果中找到一些啟發(fā)。

       簡單提一下該研究的背景。在KEYNOTE-059的隊列2（化療聯(lián)合帕博利珠單抗（PD-1單抗，Pembrolizumab））和隊列3（帕博利珠單抗，K藥）中，該研究發(fā)現(xiàn)在晚期胃癌一線使用帕博利珠單抗+5-FU+順鉑的25例患者，客觀緩解率（ORR）為60%，疾病控制率（DCR）92%。PD-L1+患者ORR 68.8%，PD-L1-患者ORR 37.5%。所有患者的中位腫瘤緩解持續(xù)時間（DOR）4.6個月。中位無疾病進展期（PFS） 6.6個月，中位總生存期（OS） 13.8個月。在隊列3（單藥帕博利珠單抗）中，入組了31例患者，PD-L1陽性患者ORR為26%，DCR為36%，77%的患者腫瘤靶病灶有縮小，中位PFS為3.3個月，中位OS為20.7個月。

       正是因為KEYNOTE-059隊列2和隊列3的令人鼓舞的結(jié)果，默沙東設(shè)計了KEYNOTE-062研究。

       KEYNOTE-062是一項隨機、陽性對照、部分盲法、選擇生物標(biāo)志物的Ⅲ期臨床試驗，評估帕博利珠單抗作為單藥和聯(lián)合化療一線治療表達PD-L1、且人表皮生長因子受體2（HER2）呈陰性的晚期胃/胃食管結(jié)合部癌腺癌患者的療效。入組患者按1∶1∶1隨機分配至帕博利珠單抗單藥組（200mg固定劑量，q3w，簡稱P組）、帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑（80mg/m2，q3w）加氟尿嘧啶（800mg/m2，d1~5，q3w）或加卡培他濱（1000mg/m2，d1~14，q3w）（簡稱P+C組）、安慰劑聯(lián)合順鉑加氟尿嘧啶或加卡培他濱（簡稱C組）?；颊叱掷m(xù)治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的**。

       主要終點為帕博利珠單抗單藥和聯(lián)合化療治療腫瘤表達PD-L1（CPS≥1和CPS≥10）患者的總生存（OS），以及聯(lián)合治療組中腫瘤表達PD-L1（CPS≥1）的患者的無進展生存（PFS）。關(guān)鍵的次要終點包括腫瘤表達PD-L1（CPS≥1）的患者的總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR）。

       研究結(jié)果

       1、OS數(shù)據(jù)

       K藥單藥 vs 化療：對于PD-L1 CPS≥1的患者，K藥非劣效于化療，兩組OS分別為10.6和11.1個月，HR為0.91（99.2%CI 0.69-1.18）；對于PD-L1 CPS≥10的患者，K藥相比化療能夠帶來有臨床意義的OS改善，兩組中位OS分別為17.4 和10.8 個月，HR為0.69（95%CI0.49-0.97）。

       K+化療 vs 化療：K+化療組相比化療組對OS的改善沒有明顯優(yōu)勢。在CPS≥1患者中，兩組的中位OS 分別為12.5 和 11.1 個月， HR為 0.85（95% CI 0.70~1.03 ）；在CPS≥10患者中，兩組中位OS分別為12.3 和10.8個月，HR為0.85（95% CI 0.62-1.17）。

       2、PFS數(shù)據(jù)

       K藥單藥 vs 化療：在CPS≥1的患者中，K藥單藥組和化療組的中位PFS分別為2.0和6.4個月，HR為1.66（1.37~2.01）；在CPS≥10的患者中，K藥單藥組和化療組的中位PFS分別為2.9和 6.1個月，HR為1.10（0.79~1.51）。

       K+化療 vs 化療：在CPS≥1的患者中，兩組中位PFS分別為6.9個月和6.4個月， HR 為0.84（0.70~1.02）；在CPS≥10的患者中，兩組中位PFS分別為5.7個月和6.1個月，HR為 0.73（0.53~1.00）。

       3、ORR數(shù)據(jù)

       K藥單藥 vs 化療：在CPS≥1的患者中，K藥組和化療組的ORR分別為14.8%和37.2%，中位DOR分別為13.7和6.8個月；在CPS≥10的患者中，兩組ORR分別為25.0%和37.8%，中位DOR分別為19.3和6.8個月。

       K+化療 vs 化療：在CPS≥1的患者中，K藥+化療組和化療組的ORR分別為48.6% 和37.2%，中位DOR分別為6.8和6.8個月；在CPS≥10的患者中，兩組的ORR分別為52.5%和37.8%，中位DOR分別為8.3和6.8個月。

       綜上所述，在PD-L1陽性聯(lián)合分?jǐn)?shù)（CPS）≥1的意向性治療（ITT）人群中，帕博利珠單抗單藥治療的總生存期（OS）不劣于化療，達到主要終點。然而，K藥聯(lián)合化療組的OS（CPS≥1或CPS≥10）和PFS（CPS≥1）不優(yōu)于化療組。雖然KEYNOTE 062研究結(jié)果令人失望，但陰性結(jié)果也并非一無是處：

       1、 MSI-H的胃癌患者，單用免疫治療即可，不必增加化療聯(lián)合。

       亞組分析顯示，不管是單用帕博利珠單抗還是聯(lián)合化療，免疫治療都比化療顯示出絕對充分的生存優(yōu)勢，再一次證明MSI-H患者是免疫治療的獲益人群。但是讓人略有遺憾的是，P組和P+C組相比，P+C并沒有顯示出協(xié)同的優(yōu)勢，倒是在數(shù)值上比單用免疫治療還低一些。不管是PD-L1 CPS≥1還是PD-L1 CPS≥10，均是如此。在這類免疫治療的優(yōu)勢人群中，聯(lián)合化療顯得是畫蛇添足了。這一結(jié)果提示我們對于MSI-H的胃癌患者，單用免疫治療即可，不必增加化療聯(lián)合。

       2、細(xì)胞毒 藥物干擾T細(xì)胞活性？

       雖然KEYNOTE-062證實聯(lián)合治療改善客觀緩解率（P+C組和C組分別為49%和37%），但這種協(xié)同作用未轉(zhuǎn)化為CPS≥1或CPS≥10的患者的生存獲益。從長遠來看，細(xì)胞**藥物的作用是否可能干擾T細(xì)胞活性？

       研究提示，持續(xù)暴露于抗代謝藥物可阻礙T細(xì)胞克隆擴增；然而，在KEYNOTE-625研究中并未觀察到該效應(yīng)。尚不清楚KEYNOTE-062中的鉑類藥物選擇是否會影響結(jié)局。然而，在NSCLC患者中開展的K藥+順鉑和培美曲塞聯(lián)合方案臨床試驗以及KEYNOTE-625的MSI隊列均未觀察到該效應(yīng)。尚不清楚KEYNOTE-062中的鉑類藥物選擇是否會影響結(jié)局。

       3、 探索仍將繼續(xù)，免疫聯(lián)合治療仍有空間

       在CPS≥10分的患者中，KEYNOTE-062研究并沒有顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療優(yōu)于帕博利珠單抗單藥，對這類人群是否意味著要放棄聯(lián)合治療？其實不然，特別是對于腫瘤需要快速退縮的患者，我們希望通過探討如何安排合理的治療順序、進行合理的聯(lián)合治療，給予合理的劑量強度等，使化療與免疫治療有效結(jié)合，在新輔助或轉(zhuǎn)化治療中發(fā)揮作用。如果將來要進行進一步的研究，或許可以采用適應(yīng)性設(shè)計，納入多個患者隊列，將帕博利珠單抗與不同的化療方案聯(lián)合，以探尋合適的聯(lián)合治療方式。總體而言，免疫聯(lián)合治療仍有余地，需要進行更多的思考和嘗試。

       未來，胃癌免疫治療的主要探索方向包括：第一，尋找更為精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物。第二，向輔助/新輔助治療領(lǐng)域進軍?？傊?，胃癌一線免疫治療還有很長的路要走，讓我們一起拭目以待！

       參考來源：

       1.Kohei Shitara,Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial.

       2.Smyth EC,Moehler M. Pembrolizumab in First-line Gastric Cancer: Win, Lose, or Draw?[published online ahead of print, 2020Sep3]. JAMAOncol.2020;10.1001/jamaoncol.2020.2436.doi:10.1001/jamaoncol.2020.2436.

       3.LBA4007 Oral Abstract Session, Sun, 9:45 AM-12:45 PM Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase 3 KEYNOTE-062 study. First Author: Josep Tabernero, Vall d'Hebron University Hospital and Institute of Oncology, Barcelona, Spain.